Гидроксилированные активные метаболиты что это
Гидроксилированные активные метаболиты что это
Данные исследований, проводившихся в Европе, показывают, что прием амитриптилина, имипрамина, нортриптилина и дезипрамина сопровождается большим числом случаев суицида, чем прием миансерина или тразодона.
б) Химические уникальные антидепрессанты. Тразодон — производное триазолопиридина, структурно и фармакологически отличающееся от антидепрессантов, описанных раннее. Кардиотоксичность, нейротоксичность и угнетение дыхания, часто отмечаемые в случаях передозировок трициклических антидепрессантов, не наблюдаются при передозировках тразодона.
Номифензин, необычное по химической структуре производное тетрагидроизохинолина, редко обусловливает судороги и кардиотоксичность; однако выявление тяжелых побочных реакций (таких, как летальная гемолитическая анемия, некроз печени, сердечные аритмии) побудило производителя добровольно отказаться от выпуска этого лекарства в 1986 г.
Недавно бупропион был разрешен FDA к применению (в декабре 1985 г.); это одноциклический фениламинокетон с антидепрессивным эффектом, который, вероятно, обусловлен слабым ингибированием пресинаптического повторного поглощения дофамина. После того как поступили сообщения о припадках у 4 из 50 недепрессивных пациентов с булимией, получавших это лекарство в ходе клинических испытаний, реализация препарата была отложена до проведения новых исследований.
Зимелдин в 1983 г. был снят с продажи в Европе и в Америке в связи с тем, что его применение сопровождалось нарушением функции печени, потерей двигательного контроля, развитием синдрома Гийена—Барре и других невропатий и миалгий.
В течение последних нескольких лет получил распространение ряд антидепрессантов, находящихся в стадии клинических исследований. Традиционные третично- и вторично-аминные трициклические соединения активно использовались, и в литературе много сообщений об их острой токсичности. Мапротилин, тримипрамин, тразодон и амоксапин — препараты, которые начали выпускать недавно, и клинические данные по этим веществам более ограничены.
Тем не менее установлено, что два последних лекарственных средства значительно различаются по своим эффектам при сильных передозировках.
в) Острые токсичные дозы антидепрессантов. У 72-летней женщины, проглотившей 350 мг тразодона, отмечены гипонатриемия, гипертензия и припадки. У 63-летней женщины, проглотившей 3—4,5 г тразодона, развились летаргия, синусовая брадикардия, отмечены удлинение интервала Q—T, скорректированного на частоту сердечных сокращений (Q—Tc), и «пируэтное» нарушение ритма, что привело к остановке сердца, за которой последовали кома, почечная недостаточность и неустойчивость сердечной функции, приведшие к смерти пациентки.
При ее поступлении в больницу концентрация тразодона в сыворотке составляла 5680 нг/мл (терапевтическая концентрация равна 1600 нг/мл).
г) Токсикокинетика. Трициклические антидепрессанты (ТЦА), принимаемые в больших количествах при попытках суицида, обнаруживают измененную токсикокинетику. Их всасывание может быть задержано подавлением опорожнения желудка и перистальтики. Значительная энтерогепа-тическая рециркуляция задерживает окончательную элиминацию большой доли лекарства. Ферменты, обусловливающие бензилгидроксилирование ТЦА, могут стать насыщенными и, таким образом, вызвать снижение элиминации ТЦА до кинетики нулевого порядка.
Уровень ТЦА, не связанных с белками плазмы, может также увеличиться из-за ацидемии, развившейся вследствие угнетения дыхания после передозировок. Проглатывание других соединений при попытках суицида тоже сильно меняет токсикокинетику ТЦА.
— Распределение. Циклические антидепрессанты отличаются высокой липофильностью, и для них характерны большие и варьируемые объемы распределения (15—40 л/кг). После абсорбции эти лекарства быстро распределяются в тканях и обнаруживаются в высоких концентрациях в печени, почках, легких и миокарде. Обычно соотношение ткань: плазма превышает 10:1.
Амитриптилин распределяется преимущественно в плазме, нортриптилин — в красных кровяных тельцах. Дифференцированное распределение зависит от дозы и обусловлено более высокой степенью связывания амитриптилина с а1-кислотным гликопротеином по сравнению с нортриптилином. Идентификация уровня ТЦА в крови осуществляется посредством анализа их содержания в красных кровяных тельцах и плазме. Amitai и соавт. полагают, что содержание метаболитов ТЦА в красных кровяных тельцах служит лучшим маркером нарушенного внутрижелудочкового проведения.
— Выведение. Концентрации антидепрессантов в плазме, которые ме-таболизированы более чем на 95 %, не меняются при ослабленной функции почек. Концентрации антидепрессантов, которые экскретируются с мочой преимущественно в неизмененном виде, значительно повышаются у пациентов с ослабленной почечной функцией. Содержание метаболитов, составляющих 10 % и более от дозы исходного лекарства в моче, повышается при нарушении функции почек.
Гидроксилированные метаболиты. Трициклические и некоторые другие антидепрессанты входят в число психотропных средств, которые подвергаются реакции гидроксилирования. Гидроксилированные метаболиты (OHM) антидепрессантов фармакологически активны. Гепатическое гидроксилирование — основной метаболический путь ТЦА и других антидепрессантов. OHM менее липофильны, чем исходные соединения.
Возможно, этим объясняется их меньший объем распределения. Соотношение концентраций в спинномозговой жидкости и суммарных концентраций в плазме обычно выше для OHM, чем для соответствующих исходных соединений. Это может обусловливать значительное воздействие OHM на центральную нервную систему после применения ТЦА.
При терапевтических концентрациях степень деметилирования значительно варьирует у взрослых пациентов (по данным одного исследования, от 25 до 89 %). Это означает, что у разных лиц количества исходного лекарственного средства и активного метаболита могут также значительно варьировать при одной и той же дозе. Период полужизни амитриптилина при передозировках варьирует от 25 до 81 ч, тогда как период полужизни при передозировках имипрамина варьирует между 12 и 21 ч.
Вилоксазин. После перорального приема дозы 100 мг пиковая концентрация в крови 0,8—3,56 мкг/мл достигается примерно через 2 ч. Период полужизни 2— 5 ч. Для определения концентраций вилоксазина в плазме применяют метод газовой хроматографии с чувствительностью 0,1 мкг/мл. Вилоксазин метаболизируется главным образом путем гидроксилирования. Когда вилоксазин применяют одновременно с теофиллином или с карбамазепином, конкуренция из-за одних и тех же микросомальных ферментов печени, по-видимому, ингибирует выведение двух последних лекарственных средств, их концентрации в крови возрастают и их токсичность повышается.
д) Механизм действия трициклических антидепрессантов. Тразодон ингибирует поглощение серотонина и серотониновые рецепторы (5-НТ2), а также умеренно ингибирует а-адренергические рецепторы и обнаруживает некоторую антигистаминовую (Н1) активность. Его активный метаболит, m-хлорфенилпиперазин (mХФП), действует и как агонист, и как антагонист серотонинового рецептора, ингибирует повторное поглощение серотонина и взаимодействует с а-адренергическими, дофаминовыми, ацетилхолиновыми и b-адренергическими рецепторами.
При проведении исследования с участием пациентов, принимавших циклические антидепрессанты, были отмечены повышение уровня катехоламина и расширение комплекса QRS без соответственного изменения кровяного давления, что позволило сделать вывод о десенсибилизации адренергических рецепторов.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Метаболиты витаминов группы D (1,25-ОН витамин D3 и 25-ОН витамин D3, раздельный результат) (венозная кровь) в Москве
Лабораторное исследование для определения концентрации метаболитов витамина D в сыворотке крови. Их дефицит влияет на состояние опорно-двигательного аппарата, иммунной системы, а также повышает риск развития сахарного диабета, инфекционных и онкологических заболеваний.
Приём и исследование биоматериала
Когда нужно сдавать анализ Метаболиты витаминов группы D (1,25-ОН витамин D3 и 25-ОН витамин D3, раздельный результат)?
Подробное описание исследования
Витамин D — биологически активное жирорастворимое вещество, выполняющее в организме функцию прогормона, то есть предшественника гормонов.
В зависимости от пути поступления витамина D в организм выделяют:
Витамины D2 и D3 имеют некоторые различия в химической структуре, однако проходят сходные этапы метаболизма. Витамин D3 синтезируется в коже человека под действием ультрафиолета в несколько этапов. Изначально из провитамина D3 под воздействием УФ-излучения (UV-В) в верхнем слое кожи образуется термонестабильный превитамин D3. За счет температуры тела он трансформируется в стабильный витамин D3, который обладает биологической активностью. Также витамин D3 поступает с продуктами животного происхождения (в основном с жирными сортами рыб).
Витамин D2 синтезируется растениями и некоторыми грибами из эргостерола под воздействием ультрафиолетового излучения. С этими продуктами он и поступает в организм человека.
Попадая в системный кровоток, витамин Д связывается с витамин D-связывающим белком (VDBP) и, после ряда химических реакций в печени и проксимальных извитых канальцах почек, трансформируется в биологически-активные метаболиты, которые участвуют в регуляции фосфорно-кальциевого обмена и оказывают влияние на множество различных физиологических процессов.
На сегодняшний день известно более пятидесяти метаболитов витамина D. Наиболее информативным лабораторными показателями, отражающими уровень витамина D в организме и имеющими диагностическое значение, являются две формы — 25-гидроксивитамин D3 (25(OH) D3) и 1,25-дигидроксивитамин D3 (1,25(OH)2D3).
Недостаточность витамина D возникает в результате снижения его синтеза в коже, недостаточного поступления с пищей или нарушением процессов всасывания в тонком кишечнике.
Дефицит витамина D проявляется поражением опорно-двигательной системы с развитием рахита, остеомаляции (недостаточной минерализации костей) и остеопороза (снижением плотности и нарушением структуры костей), а также сопровождается выраженными мышечными и суставными болями. Доказано, что недостаток витамина D может стать одной из причин развития некоторых аутоиммунных патологий, сахарного диабета, онкологических заболеваний.
Дефицит витамина D успешно восполняется дополнительным приемом препаратов витамина D, а также коррекцией диеты. Доза лекарственного препарата, содержащего витамин D, подбирается врачом индивидуально на основании данных анамнеза и результатов лабораторных исследований. Бесконтрольный прием препаратов витамина D может привести к токсическому эффекту, а также негативно влияет на основные виды обмена в организме.
Гидроксилированные активные метаболиты что это
И.С. Дыдыкина (1), П.С. Коваленко (1), А.А. Коваленко (2)
1) Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой, Москва, Россия; 2) Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия
Введение
Остеопороз (ОП) – хроническое системное заболевание скелета из группы метаболических остеопатий, для которого характерно уменьшение костной массы и нарушение микроархитектоники костной ткани, а также снижение прочности кости и повышение риска возникновения переломов. Низкоэнергетические переломы (на фоне минимальной травмы) любой локализации, кроме костей черепа и пальцев кистей и стоп, случившиеся в возрасте 40 лет и старше, рассматриваются как переломы вследствие ОП, и этого факта достаточно для установления диагноза ОП. Наиболее часто переломы вследствие ОП происходят в позвонках, проксимальном отделе бедренной кости (шейка бедра, вертельная и подвертельная области), а также в дистальном отделе предплечья и проксимальном отделе плечевой кости. Среди женщин риск перелома проксимального отдела бедренной кости превышает суммарный риск таких заболеваний, как рак молочной железы, яичников и матки. У мужчин риск перелома превышает таковой рака предстательной железы. Именно низкоэнергетические переломы представляют огромную социальную и экономическую проблему, служат причиной низкого качества жизни, инвалидизации и преждевременной смерти пациентов (преимущественно среди перенесших перелом бедренной кости) [1]. По данным зарубежных авторов, в 2010 г. на лечение низкоэнергетических переломов в странах Евросоюза потрачено 37 млрд евро, к 2025 г. ожидается увеличение этой суммы на 25% [2]. По данным российских исследователей, прямые затраты на лечение при переломе проксимального отдела бедра составили 101 243 руб. и были достоверно выше (p 20% установлен у 12,4% больных РА, в т.ч. у 7,3% женщин в возрасте 55–64 дет, 24,8% – 65–74 и 70,8% – старше 75 лет [14].
Факторы риска ОП и переломов
Прочность и качество костной ткани зависят от многих причин. В качестве факторов риска ОП и переломов рассматриваются в первую очередь женский пол, возраст, низкий индекс массы тела, низкая минеральная плотность кости (МПК), семейный анамнез ОП и переломов, низкая физическая активность, курение, злоупотребление алкоголем, дефицит витамина D, недостаточное потребление кальция, гипогонадизм, ранняя менопауза, длительная иммобилизация и др. Коморбидные заболевания вносят дополнительный вклад в возникновение и прогрессирование ОП, увеличивают риск переломов. Хроническое воспаление, активация клеточного звена иммунитета и повышенная продукция провоспалительных цитокинов, высокая активность аутоиммунных заболеваний, функциональная недостаточность, снижение физической (двигательной) активности, гормональные нарушения, нарушение функции почек, повышение концентрации гомоцистеина в плазме крови, осложнения терапии глюкокортикостероидами (ГКС), цитостатиками рассматриваются как определенные (самостоятельные) факторы риска развития вторичного ОП. Абсолютный и относительный вклад каждого из этих факторов в развитие ОП точно не установлен. Зависит от возраста начала заболевания, возраста на момент обследования пациента, проводимой лекарственной терапии, в т.ч. ГКС и многого другого [15].
Всемирная организация здравоохранения рассматривает ОП как заболевание, которое можно не только своевременно распознать, но и предотвратить. Успехи в изучении факторов риска и различных звеньев патогенеза заболевания, разработанные методы первичной и вторичной профилактики ОП, алгоритм оказания помощи больным в клинической практике, совершенствование способов лечения с использованием различных групп лекарственных препаратов позволяют с оптимизмом смотреть в будущее.
Дефицит витамина D
Особое место среди изучаемых факторов риска ОП, малотравматичных переломов и падений занимает дефицит витамина D. Установлено, что недостаточность и дефицит витамина D оказывают негативное влияние не только на костную ткань, но и на многие физиологические процессы в организме: клеточный рост, нервно-мышечную проводимость, иммунитет, воспаление и многое другое. Витамин D регулирует экспрессию большого количества генов, кодирующих белки, которые участвуют в пролиферации, дифференцировке и апоптозе клеток. Накопленные в течение последних 40 лет сведения о биотрансформации, молекулярных механизмах действия витамина D, его аминокислотной последовательности и пространственной структуре; выделение белка рецептора витамина D в тканях и др. позволяют говорить о плейотропных эффектах витамина D [16].
По данным крупных популяционных исследований, от 20 до 80% мужчин и женщин, проживающих в Европе, США и Канаде, имеют дефицит витамина D. Различия данных связаны с особенностями когорт, включенных в исследование, и зависят от пола, возраста пациентов, лабораторного метода оценки содержания витамина D, времени года, этнической принадлежности, места проживания и инсоляции, особенностей питания и т.д. [17, 18]. В России проведено несколько исследований по изучению распространенности дефицита витамина D среди взрослых. Так, среди молодых женщин и мужчин в возрасте от 18 до 27 лет оптимальное содержание 25-гидроксивитамина D – 25(ОН)D – было выявлено лишь у 6,4% обследованных [19]. Снижение концентрации витамина D у 89% женщин в возрасте от 25 до 56 лет установлено в Чебоксарах [20]. В Москве среди женщин в постменопаузе дефицит витамина D в крови был выявлен у 70,3% обследованных, при этом отмечались сезонные колебания уровня 25(ОН)D и самые низкие средние показатели регистрировались в январе–апреле [21].
В то же время при обследовании жителей Cеверо-Западного региона Российской Федерации в возрасте от 18 до 70 лет в период с сентября по май не было выявлено зависимости концентрации 25(ОН)D от времени года, когда проводилось обследование, но при этом недостаток и дефицит витамина D были установлены в 82,2% случаев [22].
Основные причины дефицита витамина D:
По мнению диетологов, физиологическая потребность в витамине D для детей и взрослых составляет 10 мкг/сут, для лиц старше 60 лет – 15 мкг/сут. При этом среднее «потребление» в разных странах колеблется от 2,5 до 11,2 мкг/сут и не обеспечивает суточной потребности в витамине, создавая его дефицит [25]. Дефицит витамина D диагностируется при значениях 25(OH)D в сыворотке крови менее 20 нг/мл; уровень 25(OH)D более 20 нг/мл, но менее 30 нг/мл расценивается как недостаточность витамина D; концентрация 25(OH)D более 30 нг/мл соответствует оптимальному уровню витамина D [26].
Обмен витамина D
Термин «витамин D» объединяет группу сходных по химическому строению форм «нативного» витамина: D2 и D3, обладающих мощным регулирующим влиянием на кальций-фосфорный обмен и другими важными биологическими функциями [8].
Витамин D2 (эргокальциферол) поступает в организм с пищей и содержится преимущественно в рыбьем жире, жирных сортах рыбы (сельдь, скумбрия, лосось), сливочном масле, молоке, злаковых растениях, яичном желтке.
Витамин D3 (холекальциферол) синтезируется в коже под воздействием ультрафиолетового излучения β-диапазона и тепла, практически не зависит от поступления извне. На его синтез влияют такие факторы, как пигментация кожи человека, широта расположения региона проживания, продолжительность дня, время года, погодные условия и площадь кожного покрова, неприкрытого одеждой. Известно, что примерно 80% витамина D в организме образуется эндогенно и только около 20% поступают из экзогенных источников (питание и биологически активные добавки). Поэтому зимой в странах, расположенных в северных широтах, бóльшая часть ультрафиолетового излучения поглощается атмосферой, и в период с октября по март синтез витамина D практически отсутствует. В этих широтах отмечается большое число людей с дефицитом витамина D [8, 16]. Также установлено, что с возрастом способность кожи производить витамин D3 уменьшается, а после 65 лет она может снижаться более чем в 4 раза [27], что также вызывает дефицитные состояния.
После синтеза в толще кожи он гидроксилируется в печени до неактивного метаболита – 25-гидроксивитамина D [25(ОН)D]. Уровень этого вещества отражает как образование витамина D в коже, так и его поступление с пищей, в связи с чем может использоваться в лабораторной диагностике как маркер содержания витамина D. Далее для проявления физиологической активности 25(ОН)D метаболизируется в почках до активной формы – 1,25-дигидроксивитамина D [1,25(ОН)2D], называемой также D-гормоном, или кальцитриолом. Регуляция синтеза 1,25(ОН)2D в почках служит непосредственной функцией циркулирующего в крови паратиреоидного гормона (ПТГ), на концентрацию которого в свою очередь по механизму обратной связи оказывает влияние как уровень самого D-гормона, так и концентрация кальция в плазме крови. Образование 1,25(ОН)2D увеличивается под действием ПТГ, кальция и фосфата сыворотки крови.
Измерение в плазме крови 1,25(OH)2D не может быть индикатором запасов витамина D, поскольку вещество имеет короткий период полувыведения (менее 4 часов) и жестко регулируется уровнями ПТГ в зависимости от содержания кальция и фосфора [28]. К тому же концентрация 1,25(OH)2D в сыворотке крови обычно не снижается до тех пор, пока дефицит витамина D не достигнет критических значений [9, 27, 28].
Функции витамина D
В кишечнике витамин D3 регулирует активное всасывание поступающего с пищей кальция – процесс, почти полностью зависящий от действия этого гормона. В почках он наряду с другими кальциемическими гормонами регулирует реабсорбцию кальция в петле нефрона. Также D-гормон повышает активность остеобластов и способствует минерализации костного матрикса. Вместе с тем он увеличивает активность и число остеокластов, что стимулирует костную резорбцию, хотя есть исследования, показывающие, что под его влиянием происходит подавление имеющейся повышенной костной резорбции. D-гормон способствует формированию микромозолей в костях и заживлению микропереломов, что повышает прочность и плотность костной ткани.
Недостаточное образование витамина D может приводить к снижению уровня 1,25(ОН)2D, что вызывает нарушение всасывания кальция. Снижение уровня кальция в плазме крови и уменьшение 1,25(ОН)2D в свою очередь может вызывать пролиферацию клеток паращитовидной железы и увеличение секреции ПТГ. Возникший в результате вторичный гиперпаратиреоз вызывает остеокластическую резорбцию кости, нарушение процессов ремоделирования и минерализации костной ткани, снижение ее плотности и изменение костной архитектуры, что в свою очередь приводит к ОП и повышению риска развития переломов.
Препараты витамина D
По фармакологической активности препараты витамина D разделяют на две группы. В первую объединены нативные витамины D2 (эргокальциферол) и D3 (холекальциферол), а также структурный аналог витамина D3 – дигидротахистерол. Витамин D2 наиболее часто используется в составе поливитаминных препаратов для детей и взрослых. По активности 1 мг витамина D2 эквивалентен 40 тыс. МЕ витамина D. Обычно витамин D2 выпускают в капсулах или таблетках по 50 тыс. МЕ (1,25 мг) или в масляном растворе для инъекций по 500 тыс. МЕ/мл (12,5 мг) в ампулах. Безрецептурные препараты для приема внутрь (растворы) содержат 8000 МЕ/мл (0,2 мг) витамина D2. В соответствии с содержанием действующих веществ препараты этой группы относят к пищевым добавкам, они обладают умеренной активностью. Препараты нативного витамина D показаны при D-дефиците, обусловленном недостатком инсоляции и поступления витамина D с пищей [29].
Во вторую группу входят активный метаболит витамина D3 и его аналоги: кальцитриол, альфакальцидол и др. [16, 23, 29–32]. Использование препаратов витамина D, особенно его активных метаболитов, – перспективное направление в лечении распространенных видов патологии наряду с традиционными методами терапии. Оно открывает новые возможности для практической медицины [16, 32, 33]. За счет значительно более высокой, чем у препаратов нативного витамина D, фармакологической активности они способны преодолевать резистентность тканевых VDR (Vitamin D Receptor) к агонисту. Суточная потребность в витамине D при ОП колеблется от 800 до 2000 МЕ в зависимости от тяжести ОП, сопутствующих заболеваний и ожирения. При этом людям старше 65 лет при снижении клиренса креатинина ниже 60 мл/мин вместо нативного витамина D рекомендуются активные метаболиты или аналоги витамина D [8, 9, 26, 30, 34].
Механизм действия препаратов обеих групп аналогичен эндогенному витамину D и заключается в связывании с VDR в органах-мишенях. Активация этих рецепторов обусловливает соответствующие фармакологические эффекты (усиление всасывания кальция в кишечнике, угнетение повышенной костной резорбции и др.). Препараты витамина D относятся к числу наиболее безопасных и хорошо переносимых средств для лечения состояний, связанных с нарушением кальций-фосфорного обмена и заболеваний опорно-двигательного аппарата, таких как первичный и вторичный ОП, рахит, остеомаляция. Это имеет большое практическое значение в связи с тем, что препараты витамина D применяются обычно длительно (месяцы и годы). При индивидуальном подборе доз препаратов витамина D на основе оценки уровня кальция в сыворотке крови риск развития побочных эффектов минимален.
Клинические наблюдения свидетельствуют, что частота побочных эффектов при применении нативных витаминов D2 и D3, а также активных метаболитов сопоставима [35–37]. Частота гиперкальциемии на фоне терапии альфакальцидолом составляет всего 0,22% [38]. Тем не менее при назначении активных метаболитов пациентам, страдающим хронической болезнью почек, необходимо регулярно контролировать содержание кальция и фосфора в сыворотке крови (сначала 1 раз в неделю, затем – 1 раз в 3–5 недель), а также активность щелочной фосфатазы [39, 40]. При возникновении побочных эффектов или увеличении уровня кальция выше 2,75 ммоль/л рекомендуется отменить лечение на 7–10 дней, а затем возобновить его с использованием уменьшенной на 50% дозы препарата, контролируя общее состояние пациента и уровень кальция в крови [30].
Одним из значимых отличий активных метаболитов витамина D (альфакальцидола, кальцитриола) от нативной формы служит отсутствие второго этапа активации витамина D₃ – 1α-гидроксилирования в почках. Известно, что после 40 лет скорость клубочковой фильтрации снижается на 1% ежегодно, следовательно, отсутствие почечного метаболизма особенно важно для терапии пациентов старше 45 лет, а также тех, кто страдает различными хроническими заболеваниями почек [30].
Применение активных метаболитов витамина D
Активные метаболиты витамина D (альфакальцидол и кальцитриол) широко используются как в моно-, так и в комбинированной терапии ОП в сочетании с другими антирезорбтивными препаратами, поскольку не только тормозят потерю костной массы, но и снижают интенсивность боли в костях, риск развития переломов. Вместе с тем установлено, что действие кальцитриола развивается быстрее и сопровождается более выраженным, чем у альфакальцидола, гиперкальциемическим эффектом, тогда как последний оказывает лучший эффект в отношении костной ткани. Кальцитриол эффективен даже при тяжелых поражениях печени, но из-за особенностей фармакокинетики должен применяться 2–3 раза в сутки для поддержания терапевтической концентрации. Кроме того, он имеет достаточно узкое терапевтическое окно и нередко вызывает побочные эффекты. Альфакальцидол же является пролекарством, с чем связывают меньшее число побочных эффектов в виде гиперкальциемии и гиперкальциурии. В отличие от кальцитриола после поступления в организм альфакальцидол не оказывает немедленного действия на всасывание кальция в кишечнике, его действие осуществляется после этапа гидроксилирования в печени. Средняя терапевтическая доза альфакальцидола для пациентов с нормальными показателями фосфорно-кальциевого обмена составляет 0,5–1 мкг/сут, препарат может быть назначен однократно. Индивидуальный подбор дозировок кальцитриола и альфакальцидола позволяет сводить к минимуму риск развития побочных эффектов, что вместе с предупреждением возникновения новых переломов, устранением болевого синдрома и улучшением двигательной активности способствует повышению качества жизни пациентов, прежде всего лиц пожилого и старческого возраста. В России наиболее широко применяется препарат альфакальцидола Альфа Д3®-Тева.
За последние 25 лет было проведено не менее 45 рандомизированных клинических исследований (РКИ), посвященных изучению влияния витамина D в сочетании с приемом кальция или без него на переломы. Однако их выводы неоднозначны из-за того, что витамин D применялся в низких дозах, из-за низкой приверженности пациентов лечению, множества сопутствующих заболеваний и полипрагмазии. Исследователями установлена определенная связь между эффективной дозой витамина D (800 МЕ/суть и выше) и невертебральными переломами и переломами проксимального отдела бедра. Совокупный анализ 11 РКИ с участием 31 тыс. человек показал, что меньший риск невертебральных переломов наблюдался у лиц с уровнем витамина D более 60 нмоль/л в сыворотке крови по сравнению с пациентами, у которых уровень 25(ОН)D был ниже 30 нмоль/л (риск переломов ниже на 31%), а снижение риска переломов шейки бедра составило 37% [41]. Мета-анализ, проведенный F. Richy et al., показал, что применение альфакальцидола способствовало снижению риска невертебральных переломов у пациентов с первичным и глюкокортикоидным ОП [42].
Следует отметить, что показанием к назначению активных метаболитов витамина D служат также выраженная гипокальциемия, псевдо- и гипопаратиреоз, хроническая почечная недостаточность, в т.ч. ее терминальная форма, а также хроническая болезнь почек со скоростью клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин, высокий риск падений пожилых пациентов [8, 26, 43].
В ряде исследований активные метаболиты витамина D продемонстрировали лучшую эффективность по сравнению с нативным витамином D при оценке снижения риска падений, особенно у пациентов со сниженной скоростью клубочковой фильтрации [35]; при компенсации дефицита 25(ОН)D у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности [43] и диабетической нефропатией [44].
Таким образом, дефицит витамина D, первичный и вторичный ОП, переломы и падения в анамнезе служат показанием к включению препаратов витамина D в комплексную программу профилактики и лечения этих состояний. При выборе препарата витамина D для лечения ОП необходимо учитывать возраст пациента, причину дефицита (недостаточности) витамина D, анализ сопутствующих заболеваний и проводимую терапию, а также функцию печени и почек. Назначая препараты нативного витамина D в возрасте 45 лет и старше, а также на фоне коморбидных состояний и сопутствующей терапии лекарственными средствами, влияющими на эффективность витамина D, следует учитывать, что возможны нарушения всасывания витамина D в кишечнике, его метаболизма в печени или почках. Активные метаболиты витамина D, такие как альфакальцидол (Альфа Д3®-Тева), имеют преимущества по сравнению с нативными формами, т.к. для превращения в активную форму (D-гормон) нуждаются только в одном этапе гидроксилирования в печени и не зависят от снижения скорости клубочковой фильтрации.
Препараты активных метаболитов витамина D оказывают лечебный эффект при разных типах и формах ОП, снижают риск падений, могут применяться как в монотерапии, так и в комбинации с другими антиостеопоротическими средствами (например, с бисфосфонатами, средствами заместительной гормональной терапии) и солями кальция. Благодаря активной форме, отсутствию гидроксилирования в почках альфакальцидол демонстрирует большую клиническую эффективность при лечении ОП по сравнению с нативным витамином D при схожем профиле безопасности. Альфакальцидол в виде монотерапии входит в клинические рекомендации по лечению ОП, в то время как препараты нативного витамина D рассматриваются прежде всего как средство профилактики и лечения дефицитных состояний, в комбинации с препаратами кальция – как обязательный компонент любой схемы лечения ОП для восполнения суточной потребности организма в этих веществах. Широкие возможности подбора индивидуальных доз препарата Альфа Д3®-Тева (альфакальцидол) позволяют сводить к минимуму риск развития побочных эффектов, что вместе с предупреждением возникновения новых переломов, устранением болевого синдрома и улучшением двигательной активности способствует повышению качества жизни пациентов всех возрастов.
Литература
1. Здоровье скелета: проблемы и пути решения. Глобальный план изменения ситуации. URL: http://share.iofbonehealth.org/WOD/2016/thematicreport/WOD16-report-WEB-RU.pdf.
2. Hernlund E., Svedbom A., Ivergård M., et. al. Osteoporosis in the European Union: medical management, epidemiology and economic burden: A report prepared in collaboration with the International Osteoporosis Foundation (IOF) and the European Federation of Pharmaceutical Industry Associations (EFPIA). Arch. Osteoporos. 2013;8:136. Doi: 10.1007/s11657-013-0136-1.
3. Добровольская О.В., Торопцова Н.В., Лесняк О.М.Экономические аспекты осложненного остеопороза: стоимость лечения в течение первого года после перелома. Современная ревматология. 2016;10(3):29–34.
4. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И. Эпидемиология остеопороза и переломов.В кн.: Руководство по остеопорозу. М., 2003. C. 10–55.
5. Лесняк О.М. Аудит состояния проблемы остеопороза в Российской Федерации. Профилактическая медицина. 2011;14(2):7–10.
6. Tang B.M., Eslick G.D., Nowson C., et al. Use of calcium or calcium in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older: a meta-analysis. Lancet. 2007;370(9588):657–66.
7. Loza E., Lajas C., Andreu J.L., et al. Consensus statement on a framework for the management of comorbidity and extra-articular manifestations in rheumatoid arthritis. Rheumatol. Int. 2015;35(3):445–58. Doi: 10.1007/s00296-014-3196-7.
8. Беневоленская Л.И., Лесняк О.М. Остеопороз. 2-е изд., перераб. и доп. М., 2009.
9. Беневоленская Л.И., Лесняк О.М. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. Клинические рекомендации. М., 2005.C. 146–63.
10. Подворотова М.М., Дыдыкина И.С., Таскина Е.А.и др. Факторы риска переломов у больных ревматоидным артритом (предварительные результаты по материалам многоцентровой программы «Остеопороз при ревматоидном артрите: диагностика, факторы риска, переломы, лечение»). Научно-практическая ревматология. 2013;51(2):154–58.
12 Ершова О.Б., Белова К.Ю., Дегтярев А.А. и др. Анализ летальности у пациентов с переломом проксимального отдела бедра. Остеопороз и остеопатии. 2015;3:3–8.
13 Белова К.Ю., Ершова О.Б. Организация медицинской помощи пациентам с тяжелым остеопорозом. Красноярск, 2016.
14 Дыдыкина И.С., Алексеева Л.И. Остеопороз при ревматоидном артрите: диагностика, факторы риска, переломы, лечение. Научно-практическая ревматология. 2011;5:13–7.
15 Подворотова М.М., Дыдыкина И.С., Гавва Т.Н.и др. Прогнозирование переломов у больных ревматоидным артритом с помощью инструмента FRAX. Терапевтический архив. 2012;84(5):18–24.
16 Таскина Е.А., Алексеева Л.И., Дыдыкина И.С. и др. Факторы риска развития остеопороза у больных ревматоидным артритом (предварительные результаты по материалам многоцентровой программы «Остеопороз при ревматоидном артрите: диагностика, факторы риска, переломы, лечение»). Научно-практическая ревматология. 2014;52(4):393–97.
17 Громова О.А., Торшин И.Ю. Витамин Д – смена парадигмы / Под ред. Е.И. Гусева, И.Н. Захаровой. М., 2017. 576 с.
18 Greene-Finestone L.S., Berger C., de Groh M., et al. 25-Hydroxyvitamin D in Canadian adults: biological, environmental, and behavioral correlates. Osteoporos. Int. 2011;22(5):1389–99. Doi: 10.1007/s00198-010-1362-7.
19 Hagenau T., Vest R., Gissel T.N., et al. Global vitamin D levels in relation to age, gender, skin pigmentation and latitude: an ecologic meta-regression analysis. Osteoporos. Int. 2009;20(1):133–40. Doi: 10.1007/s00198-008-0626-y.
20 Маркова Т.Н., Марков Д.С., Маркелова Т.Н. и др. Распространенность дефицита витамина D и факторов риска остеопороза у лиц молодого возраста. Вестник Чувашского университета. 2012;(3):441–45.
21 Борисова Л.В., Петрова А.С. Содержание витамина D3 у практически здоровых лиц, проживающих в г. Чебоксары. В кн.: Сборник научных трудов, посвященных 55-летию ГУЗ «Республиканский эндокринологический диспансер». Чебоксары, 2011. C. 86–9.
22 Торопцова Н.В., Никитинская О.А., Беневоленская Л.И. Профилактика первичного остеопороза с помощью различных препаратов кальция. Остеопороз и остеопатии 2005;(1):36–9.
23 Каронова Т.Л., Гринева Е.Н., Никитина И.Л. и др. Распространенность дефицита витамина D в СевероЗападном регионе РФ среди жителей Санкт-Петербурга и Петрозаводска. Остеопороз и остеопатии. 2013;(3):3–7.
24 Holik M.F. Vitamin D deficiency. New Engl. J. Med. 2007;357:266–81.
25 Kulie T., Groff A., Redmer J., et. al. Vitamin D. An evidence-based review. 2009. J. Am. Board Family Med. 22(6):698–706.
26 Спиричев В.Б. Витамины, витаминоподобные и минеральные вещества: Справочник. М. 2004. 240 с.
27 Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я., Белая Ж.Е. и др. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых. Проблемы эндокринологии. 2016;62(4):60–84.
28 Henderson L., Irving K., Gregori J., et al. The National Diet and Nutrition Survey: Adults aged 19-64 years. Volume 3: Vitamin and mineral intake and urinary analysis. The Stationery Office.London. 2003.
29 Jones G. Pharmacokinetics of vitamin D toxicity. Am. J. Clin. Nutr. 2008;88:582–6.
30 Зоткин Е.Г., Шварц Г.Я. Возможности клинического применения витамина D и его активных метаболитов. Эффективная фармакотерапия. 2013;38:50–9.
31 Шварц Г.Я. Дефицит витамина D и его фармакологическая коррекция. РМЖ. 2009;17(7):477–86.
32 Шварц Г.Я. Типы дефицита витамина D и их фармакологическая коррекция. Лекарственные средства: Прикладная фармакология и персонализированная фармакотерапия. 2011;2(3):33–42.
33 Шварц Г.Я. Витамин D и D-гормон. М., 2005.
34 Дыдыкина И.С., Дыдыкина П.С., Коваленко А.А. Роль активных метаболитов витамина D (альфакальцидола) в терапии дефицитных состояний и функциональных нарушений. Consilium Medicum. 2015;17(9):140–43.
35 Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A., et. al. Endocrine Society. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011;96(7):1911–30. Doi: 10.1210/jc.2011-0385.
36 Richy F., Dukas L., Schacht E. Differential effects of D-Hormone analogs and native vitamin D on the risk of falls: a comparative meta-analysis. Calcific. Tissue Int. 2008;82:102–7. Doi: 10.1007/s00223-008-9102-0.
37 Richy F., Schacht E., Bruyere O., et al. Vitamin Danalogs versus native vitamin D in preventing bone loss and osteoporosis-related fractures – a comparative meta-analysis. Calcif. Tissue Int. 2005;76(3):176–86.
38 Ringe J.D., Dorst A., Faber H., et al. Superiority of alfacalcidol over plain vitamin D in the treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Rheumatol. Int. 2004;24:63–70.
39 Orimo H. Clinical Application of 1α(OH) D3 in Japan. Akt. Rheumatol. 1994;19:27–30.
40 Bischoff-Ferrari H.A., Shao A., Dawson-Hughes B., et al. Benefit-risk assessment of vitamin D supplementation. Osteoporos. Int. 2010;21(7):1121–32.
41 Лесняк О.М. Эффективность и безопасность альфакальцидола в лечении остеопороза и предупреждении переломов: обзор современных данных. Эффективная фармакотерапия. Ревматология, травматология и ортопедия. 2014;1(10):16–22.