зачем ковид лечат дексаметазоном

22.07.202229.07.2022 admin 0 Comments

Первое лекарство от COVID-19? Как работает и чем опасен дексаметазон

16 июня Оксфордский университет заявил об успешном завершении клинического испытания по применению стероидного иммуносупрессора дексаметазона для лечения пациентов с тяжелой формой COVID-19. По оценкам исследователей, этот препарат, если бы он применялся с начала эпидемии, смог бы спасти тысячи жизней только в одной Британии. Ученые предлагают дождаться публикации полных данных работы, отмечают, что кортикостероиды имеют опасные побочные эффекты, но соглашаются, что дексаметазон во многих тяжелых случаях может работать.

Опубликованный Оксфордским университетом пресс-релиз сообщает, что дексаметазон на треть снижает долю летальных исходов у пациентов, находящихся на аппаратах ИВЛ, и на 20 процентов у тех, кто получает только кислородную поддержку. В исследовании приняли участие более 11 500 человек, проходивших лечение в 175 британских госпиталях. Глава Всемирной организации здравоохранения Тедрос Гебреисус поздравил исследователей и назвал дексаметазон “первым лекарством, которое продемонстрировало снижение летальности у пациентов [с COVID-19], которым требуется поддержка ИВЛ или кислородом”.

Фактически дексаметазон действительно стал первым препаратом, который продемонстрировал эффективность при лечении пациентов с COVID-19 в крупном клиническом исследовании. Впрочем, некоторые медики уже призвали отнестись к заявлению оксфордских ученых с осторожностью – по крайней мере пока не будут опубликованы полные данные работы. Этот скепсис можно понять, ведь меньше месяца назад один из самых авторитетных медицинских журналов, The Lancet, был вынужден отозвать работу о другом потенциальном средстве от COVID-19, гидроксихлорохине, из-за того что исследование было основано на, по-видимому, сфальсифицированных данных, которые для ученых собирала сторонняя компания. Авторы отозванной работы приходили к выводу, что гидроксихлорохин не эффективен.

С дексаметазоном случай другой: в отличие от гидроксихлорохина, дексаметазон не претендует на то, чтобы справляться непосредственно с коронавирусом, он помогает справиться с последствием заражения – острой воспалительной реакцией, способной уничтожить легкие пациента. О том, как именно работает дексаметазон, почему его эффективность ожидаема, но использование все равно опасно и какие у этого препарата могут быть альтернативы, Радио Свобода разбиралось с помощью иммунолога, научного сотрудника Института биоорганической химии РАН Софьи Касацкой.

Одно из наиболее опасных осложнений COVID-19 при тяжелом течении болезни – так называемый цитокиновый шторм, неконтролируемая иммунная реакция организма, которая приводит к разрушению тканей, прежде всего тканей легкого.

– Цитокиновый шторм возникает как ответная реакция на то, что у организма не получается создать адекватный, быстрый иммунный ответ на инфекцию. У человека не находится, например, подходящих B- и T-лимфоцитов, которые бы опознали конкретный вирус, но иммунная система продолжает их искать и продолжает вызывать сигнальные молекулы, те самые цитокины, которые обеспечивают мобилизацию клеток иммунитета, их активация приводит к выбросу новых цитокинов, и получается своего рода цепная реакция. Активированные клетки врожденного иммунитета, нейтрофилы и макрофаги, не могут бороться с вирусом, а вместо этого разрушают клетки эпителия легкого и межклеточный матрикс, – объясняет иммунолог Софья Касацкая.

Бороться с этим эффектом можно разными способами. Например, помешать клеткам иммунитета активироваться – перейти в “боевое состояние”. В воспалительном процессе главную роль играют макрофаги, и они могут существовать в двух функциональных состояниях – “боевом” и “восстановительном”. Первый тип как раз и опасен в ситуации цитокинового шторма, в отличие от второго, который направлен, скорее, на регенерацию организма – такие макрофаги помогают восстанавливаться тканям.

– Именно макрофаги – это первая мишень для кортикостероидных гормонов, таких как дексаметазон. Активированные макрофаги чаще переходят во второй тип, то есть регенерирующий, а не воспалительный. Это происходит на молекулярном уровне, очень эффективно, очень быстро. Кортикостероиды сразу попадают в ядро клетки, в макрофагах сразу подавляется так называемая инфламмасома, подавляется способность вырабатывать воспалительные факторы, – говорит Касацкая.

При этом эффект от применения препарата проявляется очень быстро: буквально в течение нескольких часов “боевых” макрофагов в крови становится намного меньше, а “восстановительных” – намного больше. Проблема кортикостероидов, однако, состоит в том, что они действуют на иммунитет почти как ковровая бомбардировка. Эти препараты влияют, например, на нейтрофилы – клетки врожденного иммунитета, которые в основном нужны для борьбы не с вирусами, а с бактериями. Дексаметазон даже усиливает производство нейтрофилов в костном мозге, но они остаются неактивированными, а значит, не способны защищать организм. При вирусной инфекции в этом нет большого вреда, но тяжелая форма COVID-19 означает, что пациент в течение долгого времени находится в больнице и имеет высокие шансы подхватить внутрибольничную бактериальную инфекцию, от которой из-за применения дексаметазона будет хуже защищен. Есть и другие неприятные иммунологические эффекты кортикостероидов: они, особенно после продолжительного применения, приводят к гибели T- и B- лимфоцитов – основных клеток адаптивного иммунитета.

– Кортикостероиды любят клиницисты, потому что это дешевые препараты, у которых, конечно, очень много побочных эффектов, но они не сразу наступают и не такие страшные, если лечить человека не очень долго. С точки зрения иммунолога, всё же побочные эффекты существенные, и существенное снижение адаптивного иммунитета (в том числе противовирусной защиты) может продолжаться ещё долго после курса лечения, – считает Касацкая.

Помимо “ковровой бомбардировки” иммунитета, у дексаметазона могут быть и другие неприятные эффекты – на нервную систему, от тошноты до отека мозга или даже психотических состояний. И все-таки использование препаратов этой группы в таких ситуациях, как острые воспаления у пациентов c COVID-19, довольно логично, кортикостероиды широко применяют в пульмонологии, в том числе даже при хронической обструктивной болезни легких. Касацкая говорит, что использование дексаметазона для лечения последствий коронавирусной инфекции в научном сообществе обсуждалось еще в апреле. Кстати, тогда же этот препарат вошел во временные рекомендации российского Минздрава по лечению COVID-19. Исследование, проведенное в Оксфордском университете, фактически можно считать подтверждением, что лекарство, которое должно помогать теоретически, работает на практике – именно на пациентах с тяжелой формой COVID-19.

Наравне с дексаметазоном в рекомендациях Минздрава описан еще один препарат, потенциально эффективный при лечении цитокинового шторма у пациентов с COVID-19. Помимо того, что оба лекарства – иммуносупрессоры, между ними мало общего. Тоцилизумаб – моноклональное антитело, дорог в производстве, и цена лекарства достигает десятков тысяч рублей, тогда как упаковка дексаметазона обойдется в аптеке в 30–40 рублей. Зато тоцилизумаб действует намного более избирательно: он блокирует один конкретный цитокин, так называемый интерлейкин-6, который и приводит к патологическому воспалению. “Это все равно что на диализе выводить из крови не все токсины, а одно-единственное вещество, одну единственную сигнальную молекулу, тогда как дексометазон воздействует абсолютно на все клетки иммунной системы, и не только ее”, – объясняет Софья Касацкая.

Особенности более избирательного тоцилизумаба и менее избирательного дексаметазона определяют и окна их применения – во втором случае оно намного меньше, потому что побочные эффекты от более чем недельного применения кортикостероидов могут оказаться долговременными. “Понятно, что это очень узкая доля пациентов, у которых можно решиться применять такой токсичный, такой иммуносупрессивный препарат, когда мы не знаем реально, какая вирусная нагрузка у этого пациента, где у него какие бактерии уже успели поселиться. Фактически мы очень сильно блокируем его иммунитет, как он дальше справится с этим – непонятно”, – считает Касацкая.

Сейчас широко доступный и недорогой дексаметазон получил дополнительное психологическое преимущество благодаря британской работе и заявлению ВОЗ о “прорыве” – возможно, это повлияет на врачебные протоколы при лечении коронавирусной инфекции в разных странах. Впрочем, клинические исследования использования тоцилизумаба при COVID-19 тоже ведутся.

Радио Свобода предупреждает, что любые описанные выше лекарственные препараты ни в коем случае нельзя принимать без назначения врача, это может быть не только бесполезно, но и смертельно опасно.

Источник

Кортикостероиды при ковиде

Влияние COVID-19 на иммунную систему

У пациентов с тяжелой формой COVID-19 может развиться системная воспалительная реакция, которая способна привести к повреждению легких и дисфункции множества органов. Противовоспалительные эффекты кортикостероидов могут предотвратить или смягчить эти пагубные эффекты.

Отличие COVID-19 от других коронавирусных инфекций

Патогенез SARS-CoV-2 в корне отличается от патогенеза его предшественников SARS-CoV-1 и MERS, плохие исходы которых коррелируют с виремией и высокой вирусной нагрузкой в легких в момент смерти. В отличие от коронавируса MERS, SARS-CoV-2 редко обнаруживается в крови во время симптоматической фазы covid-19, даже у людей с тяжелым заболеванием. Кроме того, гипоксемия может развиваться, когда вирусная нагрузка в верхних дыхательных путях быстро падает или становится неопределяемой. Пациенты, госпитализированные с covid-19, обычно сообщают о появлении симптомов через 3-5 дней после заражения (усталость, озноб), прогрессирующих до лихорадки и сухого кашля через 48 часов. Переход в тяжелое состояние с гипоксемией происходит через пять-семь дней после начала симптоматического заболевания, примерно через 8-14 дней после первоначального заражения. В исследовании RECOVERY дексаметазон был полезен участникам, лечившимся в течение семи или более дней после начала симптоматической фазы с началом гипоксемии. Таким образом, данные RECOVERY поддерживают использование дексаметазона только у пациентов с гипоксемией, а не у пациентов с более легкой формой заболевания. Данные не подтверждают использование дексаметазона или других кортикостероидов в амбулаторных условиях.

Дексаметозон при ковиде

Кортикостероиды, такие как гидрокортизон и дексаметазон, обладают противовоспалительным, антифибротическим и сосудосуживающим действием, которые специалисты по интенсивной терапии десятилетиями пытались использовать для улучшения состояния пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом и септическим шоком. В то время как ранние данные наблюдений из Китая предполагали потенциальное повышение смертности кортикостероидов при COVID-19, в предыдущих исследованиях кортикостероидов при других вирусных пневмониях, особенно тяжелом остром респираторном синдроме (SARS) и ближневосточном респираторном синдроме (MERS), обнаружили связь с отсроченным клиренсом вируса и усиленные опасения, что кортикостероиды могут ухудшить реакцию хозяина на SARS-CoV-2

Рандомизированная оценка терапии COVID-19 (RECOVERY), многоцентровое рандомизированное открытое исследование с участием госпитализированных пациентов с COVID-19, показало, что смертность от COVID-19 была ниже среди пациентов, которые были рандомизированы для приема дексаметазона, чем среди тем, кто получил стандартную помощь. В рекомендациях Центров США по профилактике и контролю заболеваний (CDC) рекомендуется отказаться от терапии кортикостероидами при коронавирусных инфекциях, поскольку стероиды «продлевают репликацию вируса » у пациентов с MER, хотя разница во времени до выведения вируса не была статистически значимой в первичных данных.

Хорошо или плохо?

Метаанализ результатов испытаний при стресс респираторным синдромом показал, что по сравнению с плацебо терапия кортикостероидами снижает риск общей смертности. Никаких преимуществ от дексаметазона не наблюдалось у пациентов, которым не требовался дополнительный кислород при включении.

Кортикостероиды отличные от дексаметозона

Побочные эффекты дексаметозона

Взаимодействие дексаметозона с другими препаратами

Дексаметазон является умеренным индуктором цитохрома P450 (CYP) 3A4. Таким образом, он может снизить концентрацию и потенциальную эффективность сопутствующих лекарств, которые являются субстратами CYP3A4. Клиницисты должны пересмотреть схему приема лекарств пациента, чтобы оценить возможные взаимодействия. Совместное применение ремдезивира и дексаметазона официально не изучалось, но клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие не прогнозируется.

Период полувыведения, продолжительность действия и частота приема варьируют в зависимости от кортикостероидов.

Кортикостероид длительного действия : дексаметазон; период полувыведения: от 36 до 72 часов, применять один раз в день. Кортикостероиды средней продолжительности действия : преднизон и метилпреднизолон; период полувыведения: от 12 до 36 часов, применять один раз в день или в два приема ежедневно. Кортикостероид короткого действия : гидрокортизон; период полувыведения: от 8 до 12 часов, вводить в два-четыре приема ежедневно.

Дексаметозон при беременности

Короткий курс приема бетаметазона и дексаметазона, которые, как известно, проникают через плаценту, обычно используется для уменьшения неонатальных осложнений недоношенности у женщин с угрозой преждевременных родов.

Дексаметозон у детей

Дексаметазон может быть полезен для педиатрических пациентов с респираторным заболеванием COVID-19, которым требуется искусственная вентиляция легких. Использование дексаметазона у пациентов, которым требуются другие формы дополнительной кислородной поддержки, следует рассматривать в индивидуальном порядке и, как правило, не рекомендуется для педиатрических пациентов, которым требуется только низкий уровень кислородной поддержки (например, только назальная канюля).

Исходная тяжесть ковида и эффективность дексаметозона

Расширенный курс кортикостероидов

В настоящее время расширенный курс кортикостероидов сверх 10 дней рассматривается только в отдельных случаях тяжелой формы COVID-19.3 Одним из аргументов в пользу длительного лечения является профилактика фиброза после заболевания у пациентов с COVID-19, для которых могут быть установлены факторы риска фиброза легких. Однако при COVID-19 такой продолжительный курс кортикостероидов может непреднамеренно привести к плохим результатам лечения. Следует учитывать возможное влияние стероидов в прокоагулянтной среде пациентов с COVID-19, когда даже антикоагулянтная терапия недостаточно защищает от тромботических осложнений, обнаруживаемых у умерших пациентов. Состояние гиперкоагуляции с глубоким повреждением эндотелия после инфицирования коронавирусом 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) играет важную роль в развитии тромбоза. В исследованиях аутопсии пациентов с COVID-19 были замечены диффузные альвеолярные нарушения с тромбами крупных сосудов и микротромбами. Дексаметазон (6 мг в день) демонстрирует тенденцию увеличивать концентрацию фактора свертывания и фибриногена. Кроме того, длительная кортикостероидная терапия может способствовать так называемому синдрому длительного COVID, который проявляется усталостью и психологическими симптомами, в которых могут иметь место побочные реакции на лекарства, связанные со стероидами, такие как миопатия, нервно-мышечная слабость и психиатрические симптомы. Начало терапии метилпреднизолоном более чем через 2 недели после начала острогореспираторного дистресс синдрома может увеличить риск смерти. Протромботическое влияние стероидов в сочетании с их побочными реакциями на лекарства могло способствовать увеличению смертности.

Кортикостероиды, таким образом, кажутся палкой о двух концах в борьбе с COVID-19, и их следует использовать разумно, учитывая соотношение риска и пользы, в качестве краткосрочного (например, до 10 дней) терапевтического средства в избранной группе. пациентов с COVID-19, у которых зарегистрировано улучшение выживаемости. Нет доказательств, подтверждающих долгосрочное использование стероидов у пациентов с COVID-19 для предотвращения потенциальных неблагоприятных последствий, таких как фиброз легких. Напротив, такой продолжительный курс стероидов мог быть вредным.

Высокие дозы глюкокортикоидов усугубляют гипергликемию у людей с диабетом, могут выявить недиагностированный диабет, а у лиц с риском диабета могут спровоцировать гипергликемию и впервые возникший диабет (обычно называемый «стероид-индуцированный диабет»). Кроме того, глюкокортикоиды являются наиболее частой причиной развития у людей с диабетом потенциально опасного для жизни гипергликемического гиперосмолярного состояния

Источник

Возможность применения дексаметазона у пациентов с COVID-19

Полный текст:

Аннотация

Ключевые слова

Для цитирования:

Отделенов В.А., Мирзаев К.Б., Сычёв Д.А. Возможность применения дексаметазона у пациентов с COVID-19. Качественная Клиническая Практика. 2020;(4S):96-98. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-96-98

For citation:

Otdelenov V.A., Mirzaev K.B., Sychev D.A. Dexamethasone use in patients with COVID-19. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2020;(4S):96-98. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-96-98

Введение

Дексаметазон (код АТХ: H02AB02) — синтетический гормон коры надпочечников, глюкокортикостероид (ГКС), метилированное производное фторпреднизолона. Оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, десенсибилизирующее, противошоковое, антитоксическое и иммунодепрессивное действие. Взаимодействует со специфическими цитоплазматическими рецепторами ГКС с образованием комплекса, проникающего в ядро клетки и стимулирующего синтез матричной рибонуклеиновой кислоты, последняя индуцирует образование белков, в том числе липокортина, опосредующих клеточные эффекты. Липокортин угнетает фосфолипазу А2, подавляет высвобождение арахидоновой кислоты и подавляет синтез эндоперекисей, простагландинов, лейкотриенов, способствующих процессам воспаления, аллергии и др. [1]. ГКС блокируют синтез широкого спектра «провоспалительных» медиаторов, увеличение концентрации которых в рамках «цитокинового шторма» ассоциируется с неблагоприятным прогнозом при COVID-19 и риском развития острого респираторного дистресс-синдрома и сепсиса [2].

В ряде исследований было показано негативное влияние ГКС на течение инфекций, вызванных схожими по структуре коронавирусами (SARS-CoV, MERS-CoV), при которых, однако, не наблюдается гипервоспалительного ответа, часто наблюдаемого при тяжёлом течении COVID-19. Систематический обзор обсервационных исследований кортикостероидов, назначаемых пациентам с SARS, показал отсутствие влияния на выживание пациентов и повышение риска возможного вреда (развитие аваскулярных некрозов, психозов, сахарного диабета и замедления вирусного клиренса) [3]. Применение кортикостероидов у пациентов с MERS также не влияло на летальность, но приводило к замедлению вирусного клиренса MERS-CoV [4].

Согласно предварительному отчёту крупного рандомизированного открытого исследования (RECOVERY), проведённого в Великобритании, пероральное или внутривенное применение дексаметазона (6 мг ежедневно в течение 10 дней) снизило 28-дневную смертность среди госпитализированных пациентов, которым требовалась вентиляционная поддержка (ОР=0,65; 95 % ДИ 0,48—0,88) или оксигенация (ОР=0,80; 95 % ДИ 0,67—0,96) по сравнению с обычным лечением. Польза не была замечена среди пациентов, которые не нуждались в респираторной поддержке (ОР=1,22; 95 % ДИ 0,86—1,75) [5][6]. Отчёт с предварительными результатами впервые был опубликован 16.06.2020 г. на сайте исследования [5]. Следует отметить более высокий базовый уровень смертности в данном исследовании по сравнению с другими завершёнными исследованиями, что снижает обобщаемость полученных результатов. Тем не менее, в ряд национальных клинических руководств и руководств экспертных сообществ по лечению COVID-19 включена возможность применения дексаметазона при тяжёлых формах течения COVID-19, требующих кислородотерапии [7]. Снижение смертности у пациентов c COVID-19 при применении ГКС было продемонстрировано и в ряде ретроспективных когортных исследований [8][9].

Дексаметазон в национальных и международных клинических руководствах, руководствах экспертных сообществ

В седьмой версии Временных методических рекомендаций Министерства здравоохранения РФ по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19) от 03.06.2020 г. дексаметазон упоминается при описании патогенетической терапии цитокинового шторма. Для быстрого купирования активности цитокинового шторма предлагается применение блокатора ИЛ-6 тоцилизумаба в сочетании с ГКС (метилпреднизолон 0,5—1,0 мг/кг/с в/в каждые 12 ч или дексаметазон 20 мг/сутки в/в за 1 или 2 введения в течение 2—3 сут с постепенным снижением дозы на 20—25 % на введение каждые 1—2 сут. Применение ГКС должно быть в сочетании с антикоагулянтной терапией низкомолекулярными гепаринами [2].

Национальный институт здоровья США рекомендует применение дексаметазона в дозе 6 мг/день до 10 дней у пациентов с COVID-19 на механической вентиляции лёгких (сильная рекомендация, высокий уровень научной обоснованности — AI) и у пациентов, требующих дополнительной кислородотерапии, но не нуждающихся в механической вентиляции лёгких (умеренная рекомендация, высокий уровень научной обоснованности — BI). Не рекомендуется применение дексаметазона у пациентов с COVID-19, не нуждающихся в дополнительной кислородотерапии (сильная рекомендация, высокий уровень научной обоснованности — AI) [7].

Согласно протоколам лечения пациентов с COVID-19 Brigham and Women’s Hospital, следует рассмотреть применение ГКС в низкой дозе у пациентов с COVID-19, находящихся в критическом состоянии или требующих дополнительной кислородотерапии. Предлагаются следующие режимы дозирования ГКС: дексаметазон в/в или перорально по 6 мг/день; гидрокортизон 50 мг в/в каждые 8 ч; метилпреднизолон 15 мг в/в 2 раза в день; преднизон 40 мг перорально (для каждого ГКС длительность применения составляет 10 дней) [10].

В руководстве по лечению COVID-19 Massachusetts General Hospital дексаметазон рекомендован только для применения у пациентов с тяжёлым течением COVID-19 (пациенты, нуждающиеся в дополнительной кислородотерапии). А для пациентов со средней степенью тяжести или лёгким течением COVID-19 следует избегать применения любых ГКС, за исключением применения по имеющимся показаниям [11].

Некоторые экспертные сообщества отметили предварительный отчёт исследования RECOVERY, однако до опубликования результатов и проведения экспертной оценки исследования не внесли рекомендации относительно применения дексаметазона [12][13].

Клинические исследования дексаметазона при COVID-19

По данным ClinicalTrials.gov, в настоящее время зарегистрировано 14 исследований дексаметазона у пациентов с COVID-19: в 9 исследованиях проводится активный набор, в 3 исследования набор ещё не проводится, 1 исследование активно, но набор в него не проводится, 1 исследование завершено.

В завершённом исследовании (NCT04445506) оценивалась эффективность короткого курса дексаметазона в отношении длительности госпитализации, частоты переводов в отделения интенсивной терапии и смертности у пациентов с COVID-19. В исследование включено 50 пациентов. Исследовались схемы применения дексаметазона 4 мг 3, 2 и один раз в день в течение 2 дней. Результаты исследования не опубликованы.

В большинстве запланированных исследований дексаметазон исследуется у пациентов с острым респираторным синдромом у пациентов с COVID-19 в следующих режимах дозирования:

Заключение

Материал подготовлен: 02.07.2020 г.

Список литературы

1. Государственный реестр лекарственных средств. Дексаметазон. Инструкция по медицинскому применению. [Электронный ресурс]. Доступно по: https://clck.ru/RBfe6 Ссылка активна на 26.06.2020

2. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) 7-е изд., Москва: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2020. Доступно по: https://clck.ru/Nodnb Ссылка активна на 04.06.2020

3. Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. SARS: systematic review of treatment effects. PLoS Med. 2006 Sep;3(9):e343. DOI: 10.1371/journal.pmed.003034

4. Arabi YM et al. Corticosteroid Therapy for Critically Ill Patients with Middle East Respiratory Syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Mar 15;197(6):757-767. DOI: 10.1164/rccm.201706-1172OC3

5. Oxford University News Release: Low-cost dexamethasone reduces death by up to one third in hospitalised patients with severe respiratory complications of COVID-19. 2020.

6. Horby P et al. Effect of Dexamethasone in Hospitalized Patients with COVID-19: Preliminary Report. medRxiv. Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2020. P. 2020.06.22.20137273. DOI: 10.1056/NEJMoa2021436

7. Judith A et al. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines (NIH). NIH. 2020. Vol. 2019. P. 124.

8. Fernandez-Cruz A et al. Impact of glucocorticoid treatment in SARSCOV-2 infection mortality: a retrospective controlled cohort study. medRxiv. American Society for Microbiology Journals, 2020. P. 2020.05.22.20110544.

9. Wu C et al. Risk Factors Associated with Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients with Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern. Med. American Medical Association, 2020.

10. Brigham and Women’s Hospital COVID-19 Protocols [Internet]. [cited 2020 June 27]; Available from: https://covidprotocols.org/

11. Massachusetts General Hospital (MGH) COVID-19 Treatment Guidance [Internet]. [cited 2020 June 26]; Available from: https://www.massgeneral.org/assets/MGH/pdf/news/coronavirus/mass-general-COVID19-treatment-guidance.pdf

12. Statement from the National COVID-19 Clinical Evidence Taskforce on media release of results of dexamethasone arm of the UK RECOVERY Trial. 2020.

13. UW Medicine COVID-19 Resource Site [Internet]. [cited 2020 June 28]; University of Washington. 2020. Available from: https://covid-19.uwmedicine.org/Pages/default.aspx (accessed: 28.06.2020).