отторжение костного мозга после пересадки симптомы
Отторжение трансплантата костного мозга
Рубрика МКБ-10: T86.0
Содержание
Определение и общие сведения [ править ]
Острая реакция «трансплантат против хозяина»
Этиология и патогенез [ править ]
Точный риск зависит от источника стволовых клеток, возраста пациента, метода кондиционирования и профилактики реакции.
Клинические проявления [ править ]
Отторжение трансплантата костного мозга: Диагностика [ править ]
Дифференциальный диагноз [ править ]
Отторжение трансплантата костного мозга: Лечение [ править ]
а) Первичная терапия:
б) Вторичная терапия (рефрактерность к стероидам):
в) Сопроводительная терапия оРТПХ:
При кишечной форме оРТПХ может быть эффективно использование, помимо системных стероидов, местной стероидной терапии неадсорбирующимися препаратами. Будесонид назначается в дозе 9 мг/сут, 3-кратный прием. При печеночной форме РТПХ может быть эффективно использование урсодезоксихолевой кислоты, что способствует снижению уровня билирубина и помогает при диарее. Антидиарейным эффектом обладает также октреотид, он назначается в дозе 10-20 мкг/сут. Следует учитывать, что пациенты с оРТПХ нуждаются в антибактериальной, антивирусной, противопневмоцистной и противогрибковой профилактике. Важна адекватная гемотрансфузионная терапия, при кишечном кровотечении нужно стремиться поддерживать уровень тромбоцитов не менее 50 тыс./мкл. Компоненты крови должны быть подвергнуты гамма-облучению.
Профилактика [ править ]
Для пациентов, которые не могут получать терапию метотрексатом, альтернативой является сочетание такролимус/микофенолата мофетил или циклоспорин/микофенолата мофетил. Сочетания сиролимус/ такролимус/метотрексат или сиролимус/такролимус позволяют снижать дозу метотрексата или полностью его исключать, хотя это может привести к развитию ВОБ, особенно если использовался миелоаблятивный режим кондиционирования.
Прочее [ править ]
Хроническая реакция «трансплантат против хозяина»
Определение и общие сведения
Принято считать, что хроническая РТПХ развивается после +100-го дня после ТГСК. Однако, по современным представлениям, отличие хронической РТПХ от острой РТПХ в большей степени определяет развившийся клинический синдром. В новую классификацию хРТПХ перенесено разделение на «ограниченную» и «экстенсивную» (распространенную) формы. Факторы риска хРТПХ: HLA-несовместимость, возраст старше 30 лет, неродственная трансплантация, донор-женщина для реципиента-мужчины, трансплантация ПГСК (по сравнению с костным мозгом), острая РТПХ II и выше, быстрая редукция и отмена иммуносупрессии, повторная трансплантация ГСК при недостаточной функции первого трансплантата, инфузии донорских лимфоцитов, инсоляция. Возможными факторами риска также могут быть ЦМВ-серопозитивность, перенесенная спленэктомия, стероидная терапия в качестве профилактики РТПХ, большое количество CD34+-клеток при трансплантации ПГСК. Патогенез хРТПХ связан с активацией Тh2-лимфоцитов, которые продуцируют ИЛ-10, ИЛ-4, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, способствуют избыточной продукции коллагена фибробластами. Лишь 20-30% хРТПХ развиваются без предшествующей оРТПХ. Манифестация хРТПХ.
Диагноз основывается на клинических и морфологических данных (выполняется биопсия кожи, тест Шримера, биопсия печени, слизистой рта, толстой, прямой кишки). Необходима также оценка лабораторных и инструментальных данных.
а) Терапия второй линии:
такролимус в дозе 0,05 мг/кг каждые 12 ч, под контролем концентрации в крови (должна составлять 5-10 нг/мл).
Микофенолата мофетил: обычная доза 15 мг/кг перорально каждые 12 ч, назначается в небольшой дозе с постепенным увеличением для предупреждения побочного действия на ЖКТ. Может использоваться в комбинации со стероидами.
Есть данные об эффективности талидомида у некоторых пациентов с мукозитом или поражением кожи в виде лихенификаций. Исследуется эффективность ритуксимаба, пентостатина. Комплексная терапия хРТПХ, помимо системной, включает местную: стероидные мази при кожных и суставных поражениях, лечебную физкультуру, физиотерапию, гигиену полости рта, искусственные слезы при синдроме «сухого глаза», профилактику инфекций.
б) Симптоматическая и поддерживающая терапия:
Поражение полости рта:
при локальном поражении полости рта эффективны стероидные гели. Также используется местная форма такролимуса. Пациентам со значительными изъязвлениями и воспалительными изменениями слизистой полости рта рекомендуется полоскать рот дексаметазоном. Следует избегать приема еды и питья в течение 30 мин после процедуры. Для обработки полости рта используется также водный раствор триамцинолона.
Ксеростомия (поражение хРТПХ слюнных желез):
У пациентов с ксеростомией отмечается повышенная чувствительность к холодной, горячей, острой, кислой пище.
Лечение включает рекомендации часто полоскать рот водой и растворами антисептиков, не содержащими спирт, использовать мягкие зубные щетки, своевременно санировать полость рта. Для увеличения саливации используются агонисты холинергических рецепторов (пилокарпин) при отсутствии таких противопоказаний, как глаукома, астма, кардиальные заболевания. При болезненности при приеме пищи, разговоре должна использоваться местная аналгезия, в том числе растворами лидокаина.
При хРТПХ чаще всего поражается пищевод:
часто проявляется дисфагией, болью, чувством распирания, болезненностью за грудиной.
Поражения глаз при хРТПХ связаны со снижением образования слезы в слезных железах, в связи с этим возникает синдром «сухого глаза»: боль, чувство жжения, светобоязнь, снижение остроты зрения. При вовлечении сосудистой оболочки глаза возникают ириты, иридоциклиты, хориоиридиты.
Поражение влагалища при хРТПХ нередко приводит к сухости слизистых оболочек, их слипанию и стенозу.
В лечении используется заместительная гормональная терапия, местная стероидная терапия. При умеренных проявлениях вульвовагинита стероидная терапия назначается местно. При развернутой клинической картине, прогрессии клинических проявлений, признаках поражения других органов необходима системная терапия РТПХ.
Легочная форма хРТПХ:
В терапии применяются системные стероиды, ингаляционные стероиды и бронходилататоры, кислородная поддержка, антибактериальная, противогрибковая терапия.
Гематологические изменения при хРТПХ:
Включают цитопении, особенно тромбоцитопении, эозинофилии.
В лечении цитопенических осложнений могут быть эффективны иммуноглобулины внутривенно, ритуксимаб.
Неврологические осложнения хРТПХ:
включают полинейропатию, миастению, миозиты и могут проявляться мышечной слабостью, болями в мышцах, дизестезиями, ощущением жжения, парестезиями.
Реакция «трансплантат против хозяина»
РТПХ — частое и опасное осложнение, которое встречается после проведения пересадки костного мозга. Есть разные степени тяжести этой реакции. Её наблюдают почти в 50% случаев трансплантаций от доноров-родственников и примерно в 80% случаев пересадки, если донор не является родственником больного.
Что такое реакция «трансплантат против хозяина»?
Речь идёт о тяжёлом осложнении, имеющем клиническую значимость. Если это хроническая устойчивая реакция организма, в процесс вовлекаются почти все органы и системы с риском развития инфекционных заболеваний и иммунных дисфункций. Бывают и острые формы отторжения пересаженных клеток, которые представляют серьёзную опасность для жизни пациента.
Причины
Главная причина РТПХ — иммунологическая несовместимость (конфликт), в который вступают зрелые донорские Т-лимфоциты и клетки пациента, презентирующие антиген. Патогенетический механизм реакции выглядит таким образом:
Не менее существенная роль в процессе отторжения отводится В-лимфоцитам. Вместе с Т-лимфоцитами они доставляют антигенные структуры в Т-клетки.
Затронутые группы населения
РТПХ в хронической форме встречается от 25 до 80% клинических случаев после первых двух лет в течение времени, когда была проведена трансплантация костного мозга. Даже если речь идёт о трансплантации от близнеца, в 40% случаев наступает отторжение. Что касается общей выживаемости, она составляет около 40%.
РТПХ чаще возникает:
Также риск хронической реакции является более высоким у людей, которым были пересажены стволовые клетки из периферического кровяного русла. При трансплантации клеток, взятых из костномозговых структур, такое осложнение встречается немного реже, в соотношении примерно 67 к 54%.
Признаки и симптомы
Как уже было отмечено, тяжёлые острые реакции могут закончиться летальным исходом. Хронические РТПХ менее опасны, но качество жизни пациента становится хуже, а инвалидность при них довольно часта.
На основании принятой классификации различают несколько форм РТПХ с разным клиническим течением. При локализованной форме в процесс вовлечены кожные покровы и печень. При экстенсивной форме затронуты другие системы и органы (вместе с печенью и кожей). Возникают поражения слизистой оболочки рта, склер, мышц, суставов, половых органов и желудочно-кишечного тракта.
При вовлечении в процесс суставов они болят, становятся тугоподвижными, с ограничением движений. У женщин часто наблюдаются проблемы с мочеполовой системой в виде сухости и болей внутри влагалища.
Жалобы могут быть разными и при их предъявлении врачи должны проявлять особую настороженность, чтобы своевременно назначить правильное лечение.
Близкие по симптомам расстройства
Поскольку в патологический процесс вовлечены почти все системы и органы, РТПХ может «замаскироваться» под женские болезни, хронические патологии желудка и кишечника, пневмонию или бронхит. Здесь важна корректная диагностика с результатами лабораторных исследований, помогающих подтвердить или исключить реакцию, присоединение сопутствующих заболеваний.
Бесплатная консультация по вопросам обучения
Наши консультанты всегда готовы рассказать о всех деталях!
Диагностика
Данные осмотра предоставляют первичную информацию — прежде всего, масса тела больного. Если она сильно снижена, это является причиной для обязательного проведения глубокого обследования.
Кожные покровы пациента часто шелушатся, с недостатком пигмента. Иногда такие образования напоминают проявления плоского лишая. Они могут иметь плоскую форму или выступать над поверхностью кожи в виде папулёзных образований. Поздняя стадия подобной реакцией характеризуется пойкилодермой или склеродермой, приводящих к суставным контрактурам и ограничениям двигательной амплитуды. Выпадение волос и пластинок ногтей — тоже, к сожалению, не редкость.
Если на коже наблюдаются сильные склеротические изменения, больные не могут широко открыть рот. В ротовой полости, как правило, у них обнаруживают:
При осмотре глаз часто выявляют блефариты с эритемой и отёком век. В такой ситуации необходим осмотр окулиста с назначением соответствующего лечения.
Если поражены бронхи или лёгкие, это показывает аускультация. С её помощью также обнаруживают плевральные выпоты и приглушённые тоны сердца, а также скопление жидкости в области брюшины. Гинекологический осмотр показывает атрофические изменения слизистой оболочки влагалища с рубцовыми образованиями.
Биохимический анализ крови определяет, в каком состоянии находится печень. Определяют билирубин и его фракции (как прямой, так и непрямой), фосфатазу, АСТ, АЛТ и т. д. Клинический анализ крови помогает оценить процессы кроветворения, в частности, наличие или отсутствие тромбоцитопении. Также из исследований назначают:
Иногда требуется обследовать и глазное дно на предмет зернистости роговицы. Этот симптом является типичным для РТПХ.
Стандартные методы лечения
Таким больным требуется постоянное лечение в течение всей жизни. При этом, иммуносупрессоры и гормоны должны быть назначены в минимальных количествах.
Первую терапевтическую линию составляют:
Циклоспорин назначают в дозировке от 3 мг/кг 2 раза в день. Максимальная доза — 6 мг. Его можно вводить внутривенно в дозе 2 мг/кг. При назначении такролимуса дозу устанавливают 0,03 мг/кг 2 раза в день (максимум — тоже 6 мг). Для внутривенного введения используют дозировку 0,015 мг.
Дозировка преднизолона составляет 1 мг/кг, срок приёма — 14 дней. При улучшении состояния пациента его следует постепенно отменять.
При приёме кальциневриновых блокаторов нужен постоянный контроль их концентрации в крови с анализом биохимии, так как терапия не должна быть слишком токсичной. Максимальная концентрация препаратов составляет не более 400 нг/мл.
Вторую линию лечения назначают в случае неэффективности первой. Состояние больного может ухудшиться либо в манифестацию «вступает» другой орган. Также вторая линия лечения может быть целесообразной, если спустя 30 дней первая линия не дала существенных улучшений. В качестве препаратов назначают микофенолат (ММФ), доза — 40 мг/кг в день, её делят на два или три приёма.
Частое последствие РТПХ — ограниченность деятельности больных. Физические нагрузки им противопоказаны, но необходима лечебная физкультура по специальной программе. Прежде всего, она направлена на профилактику суставных контрактур. Также необходимо и назначение дыхательной гимнастики. Оптимальный вариант проведения таких упражнений — в условиях санаторно-курортного учреждения.
Бесплатная консультация по вопросам обучения
Наши консультанты всегда готовы рассказать о всех деталях!
Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ)
Что такое реакция «трансплантат против хозяина»?
Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) — это серьезное, иногда опасное для жизни осложнение трансплантации гемопоэтических клеток (часто называемой трансплантацией костного мозга или стволовых клеток).
РТПХ может возникать после аллогенной трансплантации. В зависимости от источника гемопоэтических (кроветворных) клеток различают два типа трансплантации — аллогенную и аутологичную. При аллогенной трансплантации клетки берут у другого человека. При аутологичной трансплантации клетки берут у самого пациента.
РТПХ возникает, когда иммунные клетки донора (трансплантат) воспринимают обычные клетки тела реципиента (хозяина) как инородные и атакуют их. Симптомы иммунной реакции зависят от того, какая часть организма будет повреждена донорскими клетками.
РТПХ возникает примерно у 20–50% пациентов, перенесших трансплантацию. Она может возникнуть в любое время после трансплантации. РТПХ может с трудом поддаваться лечению и в тяжелых случаях угрожать жизни пациента.
РТПХ может быть двух типов:
Острая РТПХ
Признаки и симптомы острой РТПХ
Признаки и симптомы могут быть слабыми, умеренными или тяжелыми. К ним могут относиться:
Хроническая РТПХ
Хроническая РТПХ обычно определяется как заболевание, развивающееся спустя более чем 100 дней с момента трансплантации. Но она может развиться и раньше. Она напоминает аутоиммунные заболевания и может влиять на многие органы и системы органов. В основном за ее развитие отвечают T-клетки и B-клетки донора.
Признаки и симптомы хронической РТПХ
Признаки и симптомы могут быть слабыми, умеренными или тяжелыми. К ним могут относиться:
Факторы риска
Факторы риска возникновения РТПХ указаны ниже.
Донорами при трансплантации могут быть братья или сестры, другие члены семьи или люди из Национального реестра доноров костного мозга, не являющиеся родственниками пациентов.
При выборе наилучшего донора лечащая группа ищет человека, с которым было бы максимальное совпадение по HLA. HLA означает «лейкоцитарные антигены человека». Это белки, то есть маркеры, которые имеются на большинстве клеток организма. Иммунная система использует HLA для распознавания того, относятся ли клетки к ее собственному организму или нет.
Маркеров HLA много. Половина из них наследуется от матери, вторая половина — от отца. У каждого из братьев и сестер, имеющих общих родителей, есть 25%-ный шанс (1 из 4) иметь похожий набор HLA. Вероятность совпадения HLA у других членов семьи совсем низкая. Для примерно 70% пациентов, нуждающихся в трансплантации, в семье не находится полностью совместимого донора.
Если степень совместимости донора высокая, то шансы на развитие РТПХ снижаются по сравнению с теми пациентами, у которых нет совпадения с донорами.
Исследования показывают, что клетки от более молодых доноров обеспечивают несколько лучшую долговременную выживаемость пациентов. В 85% случаев врачи заказывают клетки от доноров в возрасте 18–44 лет. В Национальном реестре доноров костного мозга учитываются доноры в возрасте от 18 до 60 лет.
Некоторые исследования показывают, что при наличии большого количества Т-клеток в трансплантате риск РТПХ повышается.
Некоторые исследования показывают, что при менее интенсивной химиотерапии риск ниже по сравнению с более интенсивной.
Профилактика
Лечащая группа примет меры для профилактики РТПХ.
Что могут сделать пациенты и члены их семей
Важно, чтобы сами пациенты и члены их сетей принимали активное участие в профилактике РТПХ.
Диагностика и наблюдение
Пациентов тщательно наблюдают для выявления признаков РТПХ. Наблюдение может включать в себя медицинские осмотры, изучение истории болезни, лабораторные анализы и процедуры диагностической визуализации.
Лечение
Лечение направлено на подавление гиперактивности донорского иммунного ответа и на переобучение иммунной системы, чтобы она не атаковала нормальные ткани хозяина. Пациентов лечат по-разному в зависимости от выраженности их симптомов.
Лекарственные препараты
Другие лекарства — это иммуносупрессивные препараты (как те, что перечислены выше, в разделе о профилактике), а также препараты иммунотерапии и таргетной терапии.
Светолечение
Для лечения РТПХ используются фототерапия узкополосным ультрафиолетовым излучением (ультрафиолет В) и экстракорпоральный фотофорез (ЭКФ).
Облучение ультрафиолетом B используется для лечения кожных проблем, вызванных РТПХ.
ЭКФ предполагает взятие крови и разделение ее на эритроциты, лейкоциты и тромбоциты. Лейкоциты затем обрабатывают препаратами и облучают ультрафиолетом. Затем эти клетки вместе с остальными возвращают в организм. Обработанные клетки могут стимулировать иммунную систему для борьбы с РТПХ.
Примечание. Существует распространенное ошибочное мнение о том, что РТПХ — необходимое явление для успешной трансплантации. Это не так. Для успеха трансплантации пациенту не нужно переносить РТПХ.
Побочные эффекты трансплантации стволовых клеток
Многие проблемы, возникающие сразу после процедуры трансплантации стволовых клеток, связаны с уничтожением костного мозга лекарствами или радиацией непосредственно перед пересадкой стволовых клеток. Прочие нежелательные явления по сути являются побочными эффектами кондиционирования (одного из этапов трансплантации).
Ниже представлен далеко не полный перечень возможных нарушений, поэтому о любых проблемах или изменениях в вашем состоянии необходимо сразу же сообщать врачу. Некоторые побочные эффекты могут угрожать жизни, поэтому стоит заранее убедиться в том, что в чрезвычайных обстоятельствах вы сможете дозвониться до специалиста в ночное время суток или на выходных. Врачи и медсестры трансплантационной бригады онкоцентра Ихилов помогут вам справиться с побочными эффектами. Некоторые нарушения можно предотвратить. Другие можно облегчить для того, чтобы вы чувствовали себя лучше.
Боль в горле и ротовой полости
Мукозит (воспаление или изъязвление ротовой полости) – это краткосрочный побочный эффект химиотерапии и облучения. Мукозит обычно проходит в течение нескольких недель после окончания терапии, однако пациенту в это время бывает больно есть и пить.
Онкобольным важно хорошо питаться. Если боль или язвы во рту не дают вам нормально жевать или глотать, специалисты из вашей трансплантационной бригады разработают план по борьбе с нежелательными симптомами.
Тошнота и рвота
Так как препараты химиотерапии могут вызвать сильную тошноту и рвоту, пациентам одновременно с химиотерапией назначают прием противорвотных средств. Это стандартная мера профилактики, основанная на том, что тошноту и рвоту легче предупредить, чем лечить. Профилактические мероприятия начинают еще до курса химиотерапии и продолжают до тех пор, пока вероятность тошноты и рвоты не дойдет до минимума. Это значит, что противорвотные средства принимают на протяжении всего курса химиотерапии и в течение 7-10 дней после его окончания.
Ни один препарат не предотвращает и не контролирует тошноту и рвоту, вызванную химиотерапией, на все 100%. В большинстве случаев используется не менее двух препаратов. Если вам назначили профилактическую терапию, сообщите специалистам из вашей трансплантационной бригады о том, насколько хорошо рекомендованные лекарства справляются с предупреждением тошноты и рвоты. Если они не действуют, вам назначат другие лекарства.
Инфекция
Новые стволовые клетки приживляются и начинают вырабатывать лейкоциты приблизительно через 6 недель после трансплантации. В этот период пациент может легко заразиться тяжелым инфекционным заболеванием. Чаще всего встречаются бактериальные поражения, однако вялотекущая или “спящая” вирусная инфекция также может стать активной. Некоторые пациенты сталкиваются с проблемой грибковых инфекций. Если у пациента с нормальным иммунитетом болезнь обычно протекает с минимальными симптомами, человеку, перенесшему трансплантацию стволовых клеток, угрожает серьезная опасность.
Вероятно, в целях профилактики инфекций вам посоветуют принимать антибиотики. Профилактическая терапия антибиотиками продолжается до тех пор, пока уровни форменных элементов крови не достигнут определенной отметки. Так, при ослабленном иммунитете можно легко подхватить инфекцию под названием “пневмоцистная пневмония”. Несмотря на то, что патоген безвреден для людей с нормально функционирующей иммунной системой, у пациентов, перенесших трансплантацию стволовых клеток, он может вызвать лихорадку, кашель и тяжелые нарушения дыхания. Антибиотики могут предотвратить заражение пневмоцистной пневмонией.
Перед трансплантацией врач проверяет, какие вирусные инфекции могут стать активными после процедуры, и назначает пациенту особые профилактические препараты. К примеру, так называемый цитомегаловирус – это распространенный возбудитель пневмонии у людей, перенесших операцию по пересадке стволовых клеток. Цитомегаловирусная инфекция в основном развивается у пациентов, заразившихся вирусом либо до трансплантации, либо от донора. Если ни вы, ни донор в прошлом не страдали таким заболеванием, специалисты трансплантационной бригады предпримут особые меры профилактики цитомегаловирусной инфекции.
После приживления стволовых клеток риск инфицирования уменьшается, но вы все равно можете заболеть. Иммунная система начинает полноценно работать только спустя 6 месяцев после трансплантации. Пациентам, страдающим болезнью “трансплантат против хозяина”, требуется еще больше времени.
Так как вы входите в группу риска, врачи будут тщательно следить за вашим состоянием и проверять, не появились ли у вас такие признаки инфекции, как лихорадка, кашель, нехватка дыхания или диарея. Скорее всего, вам придется регулярно сдавать анализы крови и сознательно избегать действий, способных привести к контакту с патогенными микроорганизмами. Если вы находитесь в стационаре, каждый человек перед посещением вашей палаты должен тщательно вымыть руки и надеть больничную рубашку, бахилы, перчатки и медицинскую маску.
Учитывая, что цветы могут оказаться переносчиками бактерий и грибков, вашим близким запретят проносить в вашу палату букеты. По этой же причине вам могут посоветовать воздержаться от употребления определенных свежих фруктов и овощей. Все продукты и блюда должны подвергаться тщательной термической обработке. Готовьте еду сами или поручите эту задачу родственникам, готовым предпринять все необходимые меры предосторожности. Определенные продукты нужно будет временно исключить из рациона.
Возможно, вам также посоветуют избегать контакта с землей, калом (как человека, так и животных), аквариумами, рептилиями и экзотическими домашними животными. Стоит остерегаться вскопанной земли, птичьего помета и плесени. Если вы прикасались к домашним животным, не забывайте мыть руки. Напомните близким о том, что кошачий туалет необходимо убрать из той комнаты, где вы едите или проводите досуг.
Специалисты вашей трансплантационной бригады подробно расскажут вам и вашим близким обо всех необходимых мерах предосторожности. Существует множество вирусов, бактерий и грибков, и все они являются потенциальными возбудителями инфекции.
Кровотечение и переливание крови
Людям, перенесшим трансплантацию стволовых клеток, потенциально угрожают кровотечения. Дело в том, что кондиционирование препятствует формированию тромбоцитов (кровяных телец, способствующих свертыванию крови). До тех пор, пока пересаженные стволовые клетки не приживутся и не начнут работать, вам и специалистам нужно будет предпринимать меры к предотвращению травм и кровотечений.
Уровни тромбоцитов остаются низкими на протяжении как минимум трех недель после трансплантации. В этот период вы можете заметить, что у вас легко образуются синяки и открываются кровотечения. Кровь может пойти из носа. Многие пациенты также жалуются на кровоточивость десен. Если уровень тромбоцитов упадет ниже определенной отметки, вам потребуется переливание тромбоцитов. Нужно будет соблюдать особую осторожность вплоть до тех пор, пока уровень этих кровяных телец не станет относительно безопасным.
Костному мозгу требуется время и на то, чтобы начать вырабатывать эритроциты. Вполне вероятно, что в период выздоровления вам будут периодически назначать переливание эритроцитов.
Интерстициальный пневмонит и другие патологии легких
Пневмонит – это разновидность воспаления легких. Болезнь чаще всего развивается в течение 100 дней после трансплантации стволовых клеток. Другие нарушения со стороны легких могут возникнуть гораздо позже – в том числе спустя два-три года после лечения.
Пневмония, вызванная инфекцией, встречается чаще, но пневмонит может развиться и под влиянием радиации, болезни “трансплантат против хозяина” или химиотерапии. При пневмоните повреждаются участки между клетками легких (так называемые интерстициальные пространства).
Пневмонит нередко протекает тяжело. Тяжелое течение болезни характерно для случаев, когда в рамках кондиционирования пациенту назначают одновременно и химиотерапию, и облучение всего тела. Для того, чтобы вовремя обнаружить признаки пневмонии или пневмонита, пациенту периодически назначают рентгенографию грудной клетки. Если вы страдаете болезнью “трансплантат против хозяина”, вам придется каждые несколько месяцев сдавать дыхательные тесты.
Обо всех нарушениях дыхания, включая его нехватку, необходимо сразу же сообщать лечащему врачу или специалистам трансплантационной бригады. Помимо пневмонии и пневмонита существует множество других нарушений со стороны дыхательных путей. Все они также должны служить поводом для незамедлительного обращения к врачу.
Болезнь “трансплантат против хозяина”
Болезнь “трансплантат против хозяина” выступает следствием аллогенной трансплантации в тех случаях, когда донорские клетки воспринимают организм реципиента как инородный. (Следует помнить, что кондиционирование уничтожает иммунную систему реципиента, поэтому его организм не может обороняться. Таким образом, после трансплантации большую часть иммунной системы пациента составляют донорские клетки.) Донорские иммунные клетки могут напасть на определенные органы. Чаще всего страдает кожа, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и печень. Болезнь “трансплантат против хозяина” нарушает функцию пораженных органов и повышает риск инфицирования.
Реакция “трансплантат против хозяина” – это очень распространенное явление. У некоторых пациентов она проходит почти незаметно. У других развиваются смертельно опасные осложнения. Болезнь может протекать как в острой, так и в хронической форме. Острая патология развивается вскоре после трансплантации стволовых клеток и относительно быстро проходит. Хроническая болезнь “трансплантат против хозяина” развивается позже и сохраняется на долгий срок. У пациента могут диагностировать как одну, так и обе формы болезни. Некоторые люди вообще не страдают такой патологией.
Острая реакция “трансплантат против хозяина”
Острая реакция “трансплантат против хозяина” наступает в течение 10-90 дней после процедуры, хотя в среднем ее диагностируют приблизительно через 25 дней после пересадки стволовых клеток. Болезнь в острой форме обнаруживается примерно у трети или половины пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию. Реже всего она наблюдается у молодых пациентов и у тех, чьи лейкоцитарные антигены максимально соответствуют донорским.
В число первых признаков заболевания входят кожные высыпания, а также жжение и покраснение кожи на ладонях и подошвах ног. Эта реакция может распространиться на весь организм. К прочим симптомам острой болезни “трансплантат против хозяина” относятся:
Врачи стараются предупредить развитие острой реакции за счет использования препаратов, подавляющих иммунную систему. К таким препаратам относятся стероиды (глюкокортикоиды), метотрексат, циклоспорин, такролимус и определенные моноклональные антитела. Прием лекарств начинают до наступления реакции “трансплантат против хозяина”. Профилактическая терапия облегчает течение болезни. Тем не менее, у пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию стволовых клеток, эта патология развивается почти всегда. Лекарства лишь позволяют предупредить тяжелые осложнения. В настоящее время ученые разрабатывают комбинации препаратов, потенциально способные полностью предотвратить реакцию “трансплантат против хозяина”.
Риск острой реакции также можно снизить за счет извлечения иммунных клеток (T-клеток) из донорского материала непосредственно перед трансплантацией. С другой стороны, эта манипуляция повышает вероятность вирусной инфекции, рецидива лейкоза и недостаточности трансплантата. Исследователи пытаются изобрести способ удалить только определенные клетки – так называемые аллоактивированные T-лимфоциты – из донорского материала. Если такая методика войдет в медицинскую практику, врачи смогут уменьшить тяжесть заболевания и одновременно предоставить донорским T-лимфоцитам возможность уничтожить оставшиеся раковые клетки.
Острая болезнь “трансплантат против хозяина” обычно протекает в легкой форме и поражает кожные покровы. В ряде случаев, впрочем, она не только протекает тяжело, но и угрожает жизни реципиента. Если у пациента диагностировали болезнь в легкой форме, ему назначат аппликационную (местную) терапию стероидами. Препараты, содержащие стероиды и предназначенные для нанесения на кожу, выпускаются в форме мазей, кремов и лосьонов. В более тяжелых случаях стероиды принимают в форме таблеток или колют внутривенно. Если эти лекарства не помогают, пациенту назначают другие препараты, влияющие на работу иммунной системы.
Хроническая реакция “трансплантат против хозяина”
Хроническая реакция “трансплантат против хозяина” начинается через 90-600 дней после трансплантации стволовых клеток. Самым ранним признаком патологии считаются высыпания на коже рук или подошв ног. Сыпь может распространиться по всему телу. Кожа становится сухой; появляется зуд. В тяжелых случаях кожа покрывается волдырями и отслаивается, как при сильном солнечном ожоге. У некоторых пациентов повышается температура тела.
К прочим симптомам хронической болезни “трансплантат против хозяина” относятся:
Хроническую болезнь “трансплантат против хозяина” лечат так же, как и острую. Пациентам назначают препараты, подавляющие иммунную систему. Следует помнить о том, что такая терапия может повысить риск инфекционных заболеваний. После исчезновения или облегчения симптомов болезни “трансплантат против хозяина” большинство пациентов перестают принимать иммуносупрессоры.
Веноокклюзионная болезнь печени
Веноокклюзионная болезнь печени – это тяжелое нарушение, при котором закупориваются крохотные вены и другие кровеносные сосуды, расположенные внутри печени. Патология встречается редко и развивается только после аллогенной трансплантации (есть и другие виды пересадки стволовых клеток). Как правило, веноокклюзионной болезнью печени страдают те, кто во время кондиционирования лечился такими препаратами, как бусульфан или мелфалан.
Болезнь развивается в течение трех недель после начала кондиционирования. Чаще всего ее диагностируют у пожилых людей, имевших проблемы с печенью еще до трансплантации. Она также встречается у пациентов с острой реакцией “трансплантат против хозяина”. Различают такие первичные признаки болезни, как пожелтение кожи и глаз, потемнение мочи, болезненность под ребрами с правой стороны (где находится печень) и быстрый набор веса (в основном из-за скопления жидкости в животе). Иногда веноокклюзионная болезнь печени приводит к печеночной недостаточности и летальному исходу.
Недостаточность трансплантата
Недостаточность трансплантата диагностируют в тех случаях, когда организм не принимает новые стволовые клетки. Пересаженные стволовые клетки не попадают в костный мозг и не начинают делиться, как положено. Недостаточность трансплантата в основном наблюдается тогда, когда донор и реципиент плохо подходят друг другу или когда пациент получает стволовые клетки без T-лимфоцитов. Нарушение может произойти и в том случае, если пациент получил малое количество стволовых клеток – например, одну единицу пуповинной крови. Тем не менее, недостаточность трансплантата считается довольно редким явлением.
Недостаточность трансплантата может привести к обильному кровотечению и/или инфекции. Подозрение на патологию возникает в том случае, если уровни форменных элементов крови не начали повышаться в течение 3-4 недель со дня трансплантации костного мозга или стволовых клеток периферической крови (либо в течение 7 недель со дня трансплантации стволовых клеток пуповинной крови).
При наличии такой возможности пациенту назначают пересадку второй дозы стволовых клеток. Несмотря на то, что недостаточность трансплантата встречается редко, она относится к осложнениям, потенциально угрожающим жизни.
Проблемы, которые могут возникнуть позже
Природа проблем, возникающих после трансплантации, зависит от самых разнообразных факторов. К таким факторам относятся тип трансплантации, режим кондиционирования, общее состояние здоровья и возраст пациента, длительность и степень супрессии иммунной системы и степень тяжести хронической реакции “трансплантат против хозяина” (если пациент ею страдает). Нежелательные явления выступают следствием кондиционирования (химиотерапии и облучения перед пересадкой стволовых клеток) или применения определенных препаратов во время трансплантации (сюда, к примеру, относятся лекарства, подавляющие иммунную систему).
К возможным долгосрочным рискам трансплантации стволовых клеток относятся:
Лекарства, используемые во время трансплантации стволовых клеток, могут повредить сердце, легкие, почки, печень, кости/суставы и нервную систему. Вам назначат тщательный мониторинг и лечение отсроченных осложнений. Некоторые потенциальные побочные эффекты, включая потерю способности иметь детей, необходимо обсудить со специалистом еще до трансплантации. В таком случае вы сможете подготовиться к возможным осложнениям.
Важно обнаружить и вовремя вылечить все долгосрочные проблемы. Если вы заметили, что ваше состояние изменилось, незамедлительно сообщите об этом врачу. Вам назначат физический осмотр, анализы крови, визуализирующие исследования, легочные/дыхательные пробы и другие диагностические процедуры. Они помогут выявить и проконтролировать любые нежелательные явления со стороны внутренних органов.
Рецидив рака
Трансплантация стволовых клеток преследует несколько целей. В ряде случаев она позволяет не только продлить жизнь пациента, но и вылечить рак. Тем не менее, иногда рак возвращается (рецидивирует). Рецидив может произойти как через несколько месяцев, так и спустя несколько лет после трансплантации стволовых клеток. Чем больше проходит времени, тем быстрее снижается вероятность того, что рак начнет развиваться заново.
Количество способов борьбы с рецидивирующим раком ограничено. Многое зависит от общего состояния здоровья пациента и того, хорошо ли болезнь реагирует на медикаментозное лечение. Если пациент относительно здоров и крепок, ему назначат химиотерапию или таргетную терапию. Некоторым больным, перенесшим аллогенную трансплантацию, переливают лейкоциты от того же донора (такая процедура называется инфузией донорских лимфоцитов). Это делается для того, чтобы усилить эффект “трансплантат против опухоли”. В ряде случаев проводится вторая процедура по пересадке стволовых клеток. Как бы то ни было, большинство перечисленных процедур тяжело переносятся даже относительно здоровыми пациентами, поэтому тем, кто слаб, стар или страдает хроническими заболеваниями, такое лечение не назначают.
Вторичные онкологические заболевания (новый рак, вызванный лечением)
После процедуры возможен не только рецидив первичного заболевания, в рамках борьбы с которым проводилась трансплантация стволовых клеток, но и развитие вторичного рака. По результатам исследований можно заключить, что пациенты, перенесшие аллогенную трансплантацию, заболевают вторичным раком чаще, чем те, кто перенес трансплантацию стволовых клеток иного типа.
Если в течение нескольких месяцев после лечения у пациента развилась новая онкологическая патология, речь, как правило, идет о лимфоме (в частности, о B-клеточной лимфоме). По всей видимости, лимфома развивается под воздействием распространенного микроорганизма – вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ). В норме иммунная система удерживает этот вирус под контролем, однако в условиях медикаментозной супрессии вирус Эпштейна-Барр может вызвать рак.
Через несколько лет после трансплантации стволовых клеток пациент может заболеть острым лейкозом. В этот же период у некоторых людей развивается иная патология костного мозга – миелодисплазия, или миелодиспластический синдром. При миелодисплазии костный мозг вырабатывает дефектные кровяные тельца. Это нарушение считается легкой формой рака. У некоторых пациентов, впрочем, оно может стать более агрессивным.
К вторичным онкологическим заболеваниям, способным развиться спустя много лет после лечения, относятся и солидные опухоли. Новообразования формируются из клеток кожи, полости рта, головного мозга, печени, шейки матки, щитовидной железы, молочной железы и костей.
Ученые изучают факторы риска, способствующие развитию вторичного рака. На данный момент к таким факторам относятся:
Иногда вторичный рак развивается через несколько месяцев или лет после трансплантации стволовых клеток. Чаще всего, впрочем, болезнь диагностируют спустя много лет после процедуры, поэтому исследования преимущественно проводятся в группах пациентов с наиболее высокими показателями выживаемости.
Успешное лечение первичного рака дает второй патологии время (и шанс) на развитие. Вне зависимости от природы первичного заболевания и дозировки радиации и препаратов, используемых во время кондиционирования, и облучение, и химиотерапия могут способствовать развитию нового рака.
Посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание
Посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание (ПТЛЗ) – это беспорядочное разрастание лимфоидной ткани. Фактически эта патология является разновидностью лимфомы и развивается после аллогенной трансплантации стволовых клеток. Патологический процесс связан с нарушением функции T-клеток (белых кровяных телец, являющихся частью иммунной системы) и заражением вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ). В норме T-лимфоциты помогают организму избавляться от клеток, содержащих вирус. Если T-лимфоциты не справляются со своей задачей, ВЭБ-инфицированные B-лимфоциты (другие белые кровяные тельца) беспорядочно делятся и растут. Большинство людей заражаются вирусом Эпштейна-Барр в тот или иной жизненный период, однако здоровая иммунная система подавляет инфекцию. Кондиционирование, которое проводится перед трансплантацией, ослабляет иммунную систему и тем самым позволяет вирусу выйти из-под контроля. В результате развивается посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание.
Примечательно, что ПТЛЗ все же является достаточно редким осложнением аллогенной трансплантации стволовых клеток. Чаще всего болезнь проявляется в течение 1-6 месяцев после процедуры, то есть в то время, когда иммунная система все еще очень слаба.
ПТЛЗ может угрожать жизни. К клиническим проявлениям болезни относятся опухание лимфоузлов, лихорадка и озноб. Стандартных методов лечения не существует. Чаще всего врачи просто уменьшают дозы иммуносупрессоров, и иммунная система пациента начинает самостоятельно бороться с вирусом. К прочим способам лечения ПТЛЗ относятся переливания белых кровяных телец (лимфоцитов) с целью усиления иммунного ответа, прием таких препаратов, как ритуксимаб, с целью уничтожения B-клеток и противовирусная терапия, направленная на подавление вируса Эпштейна-Барр.
Несмотря на то, что посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание встречается относительно редко, следует учитывать такие факторы риска, как недостаточное соответствие человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA) реципиента и донора и необходимость в интенсивной иммуносупрессии. Ученые все еще изучают обстоятельства, способствующие развитию ПТЛЗ, и пытаются изобрести способ предупреждения этой патологии в группах риска.
Трансплантация стволовых клеток и способность иметь детей
Большинство людей, перенесших трансплантацию стволовых клеток, становятся бесплодными (неспособными иметь детей). В данном случае причиной бесплодия выступает не собственно пересадка стволовых клеток, а высокодозная химиотерапия и/или лучевая терапия, назначенная в рамках кондиционирования. Эти методы лечения влияют одновременно и на аномальные, и на здоровые клетки – и нередко повреждают органы репродуктивной системы.
Если вы планируете завести семью, проконсультируйтесь с врачом и уточните, можно ли сохранить репродуктивную функцию после трансплантации стволовых клеток. Вероятно, врач сможет сказать, насколько велика опасность потери репродуктивной функции в результате той или иной процедуры.
Женщины, перенесшие химиотерапию или облучение, нередко отмечают, что их менструальные кровотечения стали нерегулярными или и вовсе прекратились. Это не всегда свидетельствует о неспособности забеременеть, поэтому как перед трансплантацией стволовых клеток, так и после нее необходимо пользоваться противозачаточными средствами. Препараты, применяемые в процессе трансплантации, могут навредить растущему плоду.
Лекарства, используемые в процессе трансплантации стволовых клеток, способны повредить и сперматозоиды, поэтому мужчинам также следует использовать контрацептивы. Пересадка стволовых клеток нередко вызывает временное или перманентное бесплодие и у мужчин. По этой причине пациентам мужского пола обычно рекомендуют сначала сдать сперму в специальный банк – и лишь затем ложиться на трансплантацию стволовых клеток. Репродуктивная функция мужчины может восстановиться, однако никто не может с точностью предсказать, когда именно это произойдет.