Гиперурикемия гипертриглицеридемия что это

Гиперурикемия: взгляд кардиолога

Я.А. Орлова, д.м.н., заведующая отделом возраст-ассоциированных заболеваний Медицинского научно-образовательного центра ФГБОУ ВО МГУ им. М.В. Ломоносова

Мочевая кислота была впервые идентифицирована почти двести лет назад, несмотря на это, некоторые патофизиологические аспекты повышения ее уровня в плазме крови до сих пор не совсем понятны. В течение многих лет гиперурикемия ассоциировалась с риском развития подагры и нефролитиаза, теперь же мочевая кислота является предметом пристального изучения как маркер ряда метаболических и гемодинамических нарушений.

По данным эпидемиологических исследований, распространенность гиперурикемии в популяции очень высока – почти 17% взрослого населения России имеют повышенный уровень мочевой кислоты (МК): более 400 мкмоль/л, приблизительно 7 мг/дл – для мужчин, более 360 мкмоль/л, приблизительно 6 мг/дл – для женщин. Люди вообще имеют более высокий уровень МК, чем большинство млекопитающих, из-за дефицита печеночного фермента уриказы и более низкого фракционного выделения МК. Приблизительно две трети общего количества уратов в организме вырабатывается эндогенно, а оставшаяся треть приходится на пурины, поступающие в организм с пищей. Приблизительно 70% вырабатываемых уратов постоянно выводятся почками, а остальные – кишечником. Однако при почечной недостаточности вклад кишечной экскреции уратов увеличивается, чтобы компенсировать снижение их выведения почками. Уровень МК в крови является отражением баланса между расщеплением пуринов и скоростью их выведения из организма. Теоретически, любые изменения в этом балансе могут быть причиной повышения сывороточного уровня МК, но на практике именно нарушение выведения уратов является причиной большинства случаев гиперурикемии.

Увеличение уровня МК в плазме крови прогрессивно повышает риск развития подагры. Однако абсолютный риск не так уж велик. Согласно большим проспективным исследованиям, в течение 15 лет клинически выраженная подагра развилась только у 49% пациентов даже с высоким уровнем гиперурикемии (10 мг/дл и выше). Эти наблюдения указывают на наличие дополнительных факторов в патогенезе подагры; это могут быть ингибиторы или активаторы образования кристаллов уратов в присутствии их повышенных концентраций в тканях, генетические факторы и факторы окружающей среды, которые определяют воспалительный ответ на осажденные уратные кристаллы.

Связь гиперурикемии с риском развития нефролитиаза еще менее линейна. Даже у больных подагрой только в 20–25% случаев имеет место мочекислый уролитиаз. В этом случае очевидно, что на риск развития мочекаменной болезни влияет не только гиперпродукция эндогенной МК и дефект ее почечной экскреции, но и кислотность мочи, а, вероятно, и другие ее характеристики.

Первая публикация о том, что уровень МК в плазме крови может быть связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), появилась в Британском медицинском журнале в 1886 г. К середине XX века было показано, что у пациентов с ишемической болезнью сердца значительно повышен уровень МК по сравнению с группой контроля, сопоставимой по возрасту и полу. Последующие эпидемиологические исследования, включившие в общей сложности около 100 тыс. пациентов, подтвердили роль МК как фактора риска ССЗ. Описано несколько потенциальных механизмов, благодаря которым гиперурикемия может играть роль в патогенезе сердечно-сосудистых событий, но ни один из них пока не имеет надежных доказательств.

Очевидно, что повышенный уровень МК усиливает оксигенацию липопротеидов низкой плотности и связан с увеличенной продукцией свободных кислородных радикалов, что может играть роль в прогрессировании атеросклероза. МК может оказывать влияние на процессы адгезии и агрегации тромбоцитов. Это породило гипотезу о том, что гиперурикемия повышает риск коронарного тромбоза у пациентов с уже имеющимися коронарными заболеваниями. Предполагают, что повышение уровня МК отражает повреждение эндотелия. Эндотелиальная дисфункция, проявляющаяся снижением эндотелийзависимой сосудистой релаксации в результате действия оксида азота, обычна для пациентов с сахарным диабетом и артериальной гипертензией и играет роль в развитии атеросклероза и эректильной дисфункции. Во многих исследованиях обнаружено, что уровень МК связан с гиперлипидемией, ­ в особенности с гипертриглицеридемией. Более сильная связь была выявлена именно с триглицеридами, а не с холестерином, что привело к предположению, о патогенетических механизмах, связывающих гиперурикемию с нарушением углеводного обмена. Гиперинсулинемия, как следствие инсулинорезистентности, может снижать почечную экскрецию МК независимо от клиренса креатинина. Вероятно инсулин, увеличивая канальцевую реабсорбцию натрия, способствует увеличению реабсорбции МК. Длительное время считалось, что гиперурикемия является результатом резистентности к инсулину, а не предшествует ей. В настоящее время на животных моделях показано, что МК сама увеличивает толерантность к инсулину путем ингибирования биодоступности оксида азота, снижая тем самым инсулин-стимулированное усвоение глюкозы. Кроме того, МК может способствовать увеличению риска сахарного диабета прямым цитотоксическим действием на β-клетки поджелудочной железы через аллоксаноподобные производные.

Описывая патогенетические связи гиперурикемии и ССЗ, нельзя обойти почечные механизмы. Повышенный уровень МК, очевидно ассоциирован с почечной сосудистой резистентностью и имеет обратную зависимость от почечного кровотока. Он коррелирует с экскрецией альбуминов с мочой, которые являются предвестниками развития нефросклероза, а нарушение почечной гемодинамики предшествует нарушению метаболизма МК у пациентов с нефропатией.

Таким образом, в настоящее время, несмотря на отсутствие полного понимания причинно-следственных связей, не остается сомнений, что гиперурикемия ассоциирована с повышенными рисками возникновения ССЗ. В Европейских рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертензии 2018 г. и в Российских рекомендациях, опубликованных на сайте Минздрава в феврале 2020 г., повышение уровня МК (360 мкмоль/л и более у женщин, 420 мкмоль/л и более у мужчин) официально отнесено к факторам сердечно-сосудистого риска. Однако указаний на необходимость использования специфических препаратов для лечения бессимптомной гиперурикемии в Рекомендациях нет. Это связано с отсутствием рандомизированных клинических исследований, подтверждающих пользу терапии. Такой подход полностью согласуется с актуальной позицией других медицинских сообществ. На основании того, что у большинства пациентов с бессимптомной гиперурикемией никогда не развиваются подагра или мочекаменная болезнь, специфическое фармакологическое лечение бессимптомной гиперурикемии не считается полезным или экономически эффективным и, как правило, не рекомендуется. Кроме того, данные последних лет дают основание предполагать, что некоторые из вполне эффективных препаратов для лечения пациентов с гиперурикемией при подагре несут в себе определенный риск. Результаты проспективного исследования CARES, сравнивающего влияние фебуксостата и аллопуринола на ССЗ и их осложнения, показали отсутствие различий по риску развития новых ССЗ между двумя этими группами пациентов, однако сердечно-сосудистая смертность и смертность от всех причин были достоверно ниже в группе пациентов, получавших лечение аллопуринолом. Важно сказать, что исследование имело существенные ограничения, в частности неоднородность при анализе смертности наблюдалась в двух подгруппах у пациентов с сопутствующим приемом аспирина или нестероидных противовоспалительных средств. Кроме того, в отсутствие группы плацебо невозможно с уверенностью определить, представляет ли бóльшая частота сердечно-сосудистой смертности и смертности от всех причин в группе пациентов, получавших фебуксостат, фактическое увеличение подобных событий или, возможно, менее значительное снижение риска их возникновения по сравнению с пациентами, получавшим аллопуринол.

Тем не менее в настоящее время именно аллопуринол считается препаратом выбора для лечения пациентов с ССЗ и гиперурикемией, несмотря на то что результаты исследований с ним достаточно противоречивы. Некоторые из них показывают, что аллопуринол достоверно снижает частоту ССЗ и их осложнений; другие не находят никакой пользы. Неоднородность в дизайне и ограничения, присущие ретроспективным исследованиям, также способствуют этой путанице. Важным прорывом в этом направлении смогут стать результаты продолжающегося проспективного рандомизированного исследования ALL-HEART, в котором изучается влияние аллопуринола на неблагоприятные сердечно-сосудистые исходы у пациентов с установленной ишемической болезнью сердца и бессимптомной гиперурикемией.

Данные о влиянии других препаратов, снижающих уровень МК, на риски возникновения ССЗ и их осложнений крайне ограничены. В одном когортном исследовании Medicare пациенты, принимающие пробенецид, на 20% реже страдали инфарктом миокарда или инсультом, чем пациенты, принимающие аллопуринол. Однако этот результат может отражать базовые различия между группами пациентов – в исследовании отсутствовали важные сравнительные данные, в частности уровни МК до лечения. Кроме того, пациенты, получавшие пробенецид, реже страдали хронической болезнью почек, что также могло повлиять на сердечно-сосудистые исходы.

Однако в настоящее время пациентам с бессимптомной гиперурикемией можно рекомендовать не только изменение образа жизни: коррекцию рациона питания, снижение потребления алкоголя и физические упражнения, которые могут снизить уровень МК. Целый ряд лекарственных препаратов, применяемых в терапевтической практике, показал положительные результаты при гиперурикемии.

Наиболее часто в этом контексте обсуждаются свойства лозартана, блокатора ангиотензиновых рецепторов, широко применяемого при лечении больных артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью. Этот препарат достаточно уникален, т.к. вместе со своим неактивным предшественником имеет способность блокировать реабсорбцию секретированной МК в проксимальном канальце почки, значительно снижая уровень МК в плазме крови. Он обладает небольшим моделирующим антиатеросклеротическим действием, улучшает когнитивные функции, позитивно влияет на эректильную функцию. Однако эти свойства в отличие от урикозурического эффекта присущи и другим представителям класса сартанов. По данным некоторых авторов, благоприятное влияние на уровень МК могут оказывать блокаторы кальциевых каналов, в частности исрадипин. В январе 2020 г. опубликованы данные, показавшие, что ингибиторы натриево-глюкозного котранспортера-2 (SGLT-2) могут снизить риск развития подагры у взрослых с сахарным диабетом 2 типа. Глюкозурия, вызываемая этими препаратами, приводит к секреции МК в мочу и снижению уровня МКв сыворотке крови, но ранее связь с подагрой не была показана. В этом новом исследовании наблюдалось снижение относительного риска подагры на 36% среди взрослых, которым назначали ингибиторы SGLT-2, по сравнению с теми, кто получал агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), не влияющие на уровень МК. Полученные результаты показывают, что ингибиторы SGLT-2 могут стать эффективным средством для профилактики подагры у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями углеводного обмена. Эффекты лекарств этого класса в снижении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности были ранее продемонстрированы в ряде исследований, однако вклад их урикозурического действия отдельно не изучался.

Таким образом, несколько основных аспектов, связанных с гиперурикемией, являются в настоящее время предметом активного изучения. Во-первых, это дальнейшее исследование роли МК в патогенезе развития ССЗ и нарушений углеводного обмена с выявлением направленности биологических связей. Во-вторых, оценка эффективности и безопасности снижения уровня уратов для модификации рисков ССЗ. Этот вопрос наиболее актуален, когда речь идет о пациентах с бессимптомной гиперурикемией и высоким риском ССЗ. До получения надежных доказательств решение о выборе тактики лекарственного лечения пациентов с ССЗ и гиперурикемией должны приниматься полидисциплинарной врачебной командой.

Источник

Многогранная гиперурикемия: современные подходы к диагностике начиная с бессимптомной стадии и выбору стратегии лечения

24 мая 2021 г. в рамках IX Евразийского конгресса кардиологов в онлайн-режиме при содействии компании «Эгис» состоялся симпозиум «Многогранная гиперурикемия».

Abstract. On May 24, 2021, within the framework of the IX Eurasian Congress of Cardiology, a symposium «Multifaceted Hyperuricemia»was held online with the assistance of the Egis company. The experts discussed the key points in the diagnosis and treatment of asymptomatic and clinically overt hyperuricemia, as well as the existing discrepancies in foreign and Russian clinical guidelines regarding the level of uric acid in the blood serum, upon reaching which it is necessary to start drug therapy. The questions of the pathogenesis of hyperuricemia, its connection with type 2 diabetes mellitus, arterial hypertension, chronic kidney disease and a number of other diseases were not ignored. The speakers dwelt in detail on the possibilities of normalizing the uric acid indicator through diet and lifestyle modifications (reducing excess body weight, expanding the patient’s motor activity) and especially noted that patients who are compliant with therapy achieve great success in the fight against hyperuricemia, which can have a beneficial effect on reducing the risk of developing diseases associated with it, including gout, nephrolithiasis, chronic renal failure, etc. For citation: Kovaleva I. V. Multifaceted hyperuricemia: modern approaches to diagnosis from the asymptomatic stage and the choice of treatment strategy // Lechaschy Vrach. 2021; 6 (24): 64-71. DOI: 10.51793/OS.2021.24.6.014

Резюме. 24 мая 2021 г. в рамках IX Евразийского конгресса кардиологов в онлайн-режиме при содействии компании «Эгис» состоялся симпозиум «Многогранная гиперурикемия». Эксперты обсудили ключевые моменты диагностики и лечения бессимптомной и клинически явной гиперурикемии, а также имеющиеся расхождения в зарубежных и российских клинических рекомендациях относительно уровня мочевой кислоты (МК) в сыворотке крови, по достижении которого необходимо начинать медикаментозную терапию. Не остались без внимания и вопросы патогенеза гиперурикемии, ее связь с сахарным диабетом 2 типа, артериальной гипертонией, хронической болезнью почек и рядом других заболеваний. Докладчики подробно остановились на возможностях нормализации показателя МК с помощью диеты и модификации образа жизни (снижения избыточной массы тела, расширения двигательной активности больного) и особо отметили, что комплаентные к терапии пациенты достигают больших успехов в борьбе с гиперурикемией, что может благоприятно повлиять на снижение риска развития ассоциированных с ней заболеваний, в том числе подагры, нефролитиаза, хронической почечной недостаточности и др.

С 24 по 25 мая 2021 г. Евразийская ассоциация кардио-логов при поддержке Евразийской экономической комиссии, Российского медицинского общества по артериальной гипертонии, Министерства здравоохранения Российской Федерации и Общества врачей России, а также национальных обществ кардиологов стран Евразии провела в онлайн-режиме IX Евразийский конгресс кардиологов. Организаторы этого представительного мероприятия ставят своей целью консолидацию всего сообщества врачей, включая смежные специальности, из России и других стран для взаимного обмена последней научной информацией, улучшения качества оказания медицинской помощи кардио-логическим больным и снижения заболеваемости и смертности населения от сердечно-сосудистой патологии. В рамках данного, уже ставшего традиционным кардиологического форума, при содействии компании «Эгис», состоялся симпозиум «Многогранная гиперурикемия», модераторами которого выступили академики РАН Ирина Евгеньевна Чазова

и Вадим Иванович Мазуров. Во вступительной речи академик В. И. Мазуров отметил, что проблема гиперурикемии (ГУ) действительно охватывает интересы большинства специалистов терапевтического профиля, в том числе кардиологов, ревматологов и нефрологов, поэтому важность ее совместного обсуждения представителями разных медицинских дисциплин невозможно переоценить.

ГУ глазами кардиолога

Доклад под таким названием представила на симпозиуме заместитель генерального директора по научно-экспертной работе ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, академик РАН, профессор, доктор медицинских наук И. Е. Чазова. Ирина Евгеньевна отметила, что до последнего времени вопросом ГУ занимались в основном ревматологи и нефрологи, но сейчас стало очевидно, что это общетерапевтическая проблема и что кардиологи как часть общетерапевтического сообщества должны присоединиться к ее решению. «Учитывая большое значение проблемы повышенного уровня мочевой кислоты (МК) в практике кардиологов, эксперты Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (АГ) разработали Консенсус по ведению пациентов с ГУ и высоким сердечно-сосудистым риском (ССР) [1], – сообщила спикер. – При этом показатели содержания МК в сыворотке крови, отделяющие нормальные значения от уровня ГУ, достаточно условны [1]. Обычно нормой для женщин считается показатель менее 6 мг/дл (360 мкмоль/л), а для мужчин – менее 7 мг/дл (400 мкмоль/л) [1]». Исходя из этих цифр, можно сказать, что ГУ достаточно широко распространена в нашей стране. По данным крупнейшего эпидемиологического исследования ЭССЕ, проводившегося в 11 субъектах РФ при участии 14 497 человек в возрасте от 25 до 64 лет, ГУ обнаруживается у 16,8% обследованных, а именно у 25,3% мужчин и 11,3% женщин [2]. В том же исследовании было показано, что распространенность ГУ увеличивается с возрастом (табл. 1), причем средние уровни содержания МК у лиц разного возраста отличались не так заметно, как распространенность ГУ [2].

«Похожие результаты получены и нашими польскими коллегами при обследовании 4028 человек в возрасте от 65 до 90 лет и старше (PolSenior Stady), – заявила академик Чазова. – Было показано, что распространенность ГУ у женщин в возрасте 65-69 лет составляет 19,9%, а у тех, кто перешагнул 90-летний рубеж, – уже 34%. У мужчин тех же возрастных категорий ГУ встречалась в 22,3% и 30,6% случаев соответственно [3]. Еще более распространена ГУ среди лиц с АГ – 21% (по данным Национального регистра 2010-2016 гг., n = 33 571) [4]. ГУ и сама по себе провоцирует развитие сердечно-сосудистых и метаболических нарушений через патологические механизмы, которые включаются при повышении уровня МК. Это и оксидативный стресс, и воспалительные нарушения, и эндотелиальная дисфункция, и активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), и липогенез. Все это приводит к развитию метаболического синдрома (МС), возникновению неалкогольной жировой болезни печени, инсулинорезистентности, фибрилляции предсердий, сердечной недостаточности, коронарной болезни сердца и АГ 1».

Тот факт, что среди пациентов с ГУ и подагрой чаще встречаются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и метаболические нарушения, был подтвержден в целом ряде эпидемио-логических исследований, в частности в NHANES за 2007-2011 гг., в котором приняли участие 5707 человек в возрасте от 20 лет [5]. Его результаты показали, что распространенность АГ, сахарного диабета (СД) 2 типа, хронической болезни почек (ХБП) от третьей стадии и выше, мочекаменной болезни (МКБ), мозгового инсульта (МИ), хронической сердечной недостаточности (ХСН) и инфаркта миокарда (ИМ) была достоверно выше у пациентов с ГУ и подагрой по сравнению с лицами без данных нарушений. Исследование, проведенное в Роттердаме с привлечением 4385 участников, также подтвердило тесную связь между ГУ и ССЗ. Отношение шансов (ОШ) развития ССЗ составило 1,68, ИМ – 1,87, МИ – 1,57, ишемического МИ – 1,77 и геморрагического МИ – 1,68 [6].

Как «очень печальные» докладчик оценила результаты метаанализа 11 проспективных исследований, в которых участвовал 584 771 пациент. Метаанализ показал, что ГУ – не такое уж безобидное заболевание, каким могло считаться: оно ассоциируется с повышенной сердечно-сосудистой смерт-ностью (Atherosclerosis, 2013). Похожие данные недавно опубликовали китайские кардиологи в журнале Clinical Research of Cardiology [7]. Они обследовали 82 219 своих соотечественников, изначально не имевших ГУ и ССЗ, и обнаружили, что раннее возникновение ГУ ассоциируется с повышенной кардиоваскулярной смертностью. В этой работе было показано, что при развитии ГУ у пациента младше 40 лет риск ССЗ, МИ, общей и сердечно-сосудистой смертности будет значительно выше по сравнению с больным, у которого содержание МК начало превышать норму в более старшем возрасте [7]. В наиболее благоприятном положении находятся пациенты, впервые столкнувшиеся с ГУ в возрасте 65 лет и старше [7].

«Поскольку АГ является наиболее часто встречающейся сердечно-сосудистой патологией, хотелось бы отдельно остановиться на многосторонней связи гипертонии с ГУ, которая приводит к развитию АГ двумя путями – кристалл-зависимым и кристалл-независимым», – продолжила академик И. Е. Чазова [8].

Кристалл-зависимый путь обусловлен отложением МК вне клеток и в свою очередь подразделяется на два варианта, вызывающие провоспалительные изменения:

Кристалл-независимый путь возникает в результате проникновения кристаллов МК внутрь клеток, что вызывает ряд негативных последствий, в числе которых:

Все это также приводит к повреждению эндотелия и его дисфункции с конечным итогом в виде возникновения гипертонии [8].

Связь между ГУ и АГ подтверждена в многочисленных исследованиях. Так, например, П. Грейсон с соавт. в результате проведенного в 2011 г. метаанализа 18 исследований, в которые вошли 55 607 участников, выяснил, что при каждом увеличении уровня МК в сыворотке крови на 1% частота возникновения впервые выявленной АГ возрастает на 13% [9]. А по данным М. Кувабара и соавт., осуществивших в 2018 г. ретроспективное когортное исследование, которое включало 3584 участника, кумулятивная частота развития АГ у пациентов с ГУ значительно выше, чем у больных с нормальным показателем МК (30,7% и 24% соответственно) [10]. О том же говорят и результаты итальянского исследования PAMELA, насчитывавшего 2045 участников. Оказалось, что повышение уровня МК в сыворотке крови на 1 мг/дл ассоциировано со значительным увеличением риска возникновения АГ по данным суточного мониторирования артериального давления (СМАД; ОШ 1,34, 95% ДИ 1,06-1,7, р = 0,0015) и его самоконтроля (СКАД; ОШ 1,29, 95% ДИ 1,05-1,57, р = 0,014) [11].

Согласно Клиническим рекомендациям «Диагностика и лечение АГ», принятым Российским медицинским обществом по АГ в 2019 г., всем пациентам с данным диагнозом рекомендуется определять концентрацию МК в сыворотке крови для оценки общего ССР [8]. В комментариях экспертов указано, что «ГУ часто наблюдается при АГ, в том числе у пациентов с МС и СД, и является самостоятельным фактором риска поражения почек» [8]. Эксперты включили уровень МК в перечень факторов, влияющих на прогноз при стратификации ССР [8]. «Давайте вернемся к Консенсусу по ведению пациентов с ГУ с высоким ССР, – предложила эксперт. – В этом документе говорится о том, что существующие на сегодня данные позволяют считать целевым уровень МК, составляющий менее 5 мг/дл для пациентов с высоким СРР, включающим не менее двух из следующих факторов риска: АГ, СД, дислипидемию, недавно перенесенный МИ или ИМ, ХБП, – и не менее 6 мг/дл для больных без вышеперечисленных факторов риска [1]».

Прежде чем приступать к терапии ГУ, академик И. Е. Чазова рекомендует всем врачам во время сбора анамнеза внимательно опросить пациента о принимаемых лекарствах, многие из них способны значимо изменять уровень МК в сыворотке крови как в меньшую, так и в большую сторону (табл. 2) [1, 12].

Спикер остановилась на недавно опубликованных в журнале «Гипертония» результатах проведенного в Италии Национального многоцентрового обсервационного когортного исследования при участии 17 747 пациентов, разделенных на 4 группы в зависимости от уровня МК (больше или меньше 4,8 мг/дл) и факта приема диуретиков [13]. Срок наблюдения составил около 10 лет (122,3 ± 66,9 мес). Первоначально оказалось, что риск развития смерти от общих и сердечно-сосудистых причин, а также вероятность первого кардиоваскулярного события значимо больше в группе пациентов с повышенным уровнем МК, принимавших диуретики. Но затем исследователи скорректировали полученные результаты с учетом дополнительных факторов, которые могли повлиять на них (пол, возраст, уровень систолического АД, содержание глюкозы и холестерина в крови, индекс массы тела (ИМТ), прием антигипертензивных препаратов и статинов, скорость клубочковой фильтрации (СКФ), пристрастие к курению и др.). С учетом этих поправок оказалось, что пациенты с ГУ, принимающие диуретики, не имеют более высокого риска развития ССЗ и смерти по сравнению с больными ГУ, которым мочегонные препараты не назначались. Таким образом, диуретики были реабилитированы [13].

Существуют достаточно эффективные немедикаментозные методы лечения ГУ (табл. 3) [24], но классов препаратов для ее медикаментозной терапии не так много (табл. 4) [1, 8]. Основным из них являются ингибиторы ксантиноксидазы, в частности аллопуринол (Милурит), который давно и успешно применяется у больных с ГУ [14]. Более новым препаратом является фебуксостат, который любят использовать ревматологи и нефрологи, однако у кардиологов к нему свое отношение. В целом же в ретроспективном когортном исследовании 2712 пациентов с подагрой было показано, что урат-снижающая терапия (УСТ) достоверно (на 36%) уменьшает риск возникновения АГ у этой категории больных (J. of Human Hypertension, 2020). При этом не было обнаружено различие между препаратами, хотя каждый из них подвергался отдельному анализу.

В другом многоцентровом двойном слепом исследовании 6190 пациентов с подагрой и ССЗ получали фебуксостат или аллопуринол в среднем 32 мес [15]. Первичной конечной точкой считались все случаи сердечно-сосудистой смерти, ИМ, МИ или срочной реваскуляризации из-за нестабильной стенокардии. «Парадокс исследования заключался в том, – рассказывает Ирина Евгеньевна, – что его инициировали производители фебуксостата с целью показать, что этот новый препарат проявляет себя не хуже аллопуринола при лечении ГУ и подагры. Однако этот факт не подтвердился. Оказалось, что применение фебуксостата приводит к более высоким показателям сердечно-сосудистой и общей смертности у больных, находившихся в этом исследовании [15]. Активное изучение эффективности и безопасности данного препарата у больных с ССЗ продолжается. В опубликованном в 2020 г. метаанализе 10 исследований, включавших 13 249 участников, было показано, что влияние на систолическое и диастолическое АД у фебуксостата и аллопуринола практически одинаковое, но фебуксостат уступал аллопуринолу по влиянию на общую смертность [16]».

В заключение своего доклада академик И. Е. Чазова предложила ознакомиться с алгоритмом ведения пациентов с высоким ССР и ГУ (табл. 5), применение которого в реальной клинической практике поможет спасти жизни многим больным [1].

Как относиться к бессимптомной ГУ? Взгляд ревматолога

Так озаглавил свой доклад академик РАН, директор НИИ ревматологии СЗГМУ им. И. И. Мечникова, первый вице-президент Ассоциации ревматологов России, главный ревматолог Санкт-Петербурга и Северо-Западного федерального округа, профессор, доктор медицинских наук Вадим Иванович Мазуров. Докладчик обратил внимание аудитории на увеличивающуюся частоту встречаемости бессимптомной ГУ в реальной клинической практике и напомнил, что ГУ определяется как концентрация уратов в сыворотке крови свыше 6 мг/дл (360 мкмоль/л) [1, 17, 18]. Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) ГУ без признаков воспалительного артрита и подагрических узлов, то есть бессимптомная ГУ (БГУ), кодируется как Е79.0 [22]. Распространенность БГУ в мире достаточно велика (табл. 6) [2, 17-18]. По данному показателю Россия (16,8%) приближается к Австралии (16,6%), ненамного отставая от Китая (19,87%), а наиболее остро эта проблема стоит перед США (20,1%) [2, 17-18]. Интересно, что Американская коллегия ревматологов весьма негативно относится к идее назначения УСТ при БГУ, даже когда речь идет о больных с кардиологическими проблемами. Принятые в разных странах национальные клинические рекомендации по данному вопросу очень сильно разнятся. Однако актуальность проблемы ГУ можно проследить по возрастающему в геометрической прогрессии количеству публикаций на данную тему за последние 90 лет. Хотя ГУ и является бессимптомной, то есть клинически ничем себя не проявляет, но при этом она крайне неблагоприятно влияет на течение целого ряда заболеваний, в первую очередь на СД, АГ и ключевую патологию в виде поражения почек, которая очень часто встречается при БГУ [1, 2, 19-21].

Академик Мазуров перечислил причины развития ГУ [1, 2, 12, 19-21]:

Генетические предпосылки ГУ изучались в крупнейшем полногеномном исследовании GWAS (Genome Wide Association Stadies) при участии 147 000 человек, в ходе которого было выявлено 183 локуса, влияющих на пуриновый обмен 23. Механизм влияния на формирование БГУ осуществляется через экскрецию и метаболизм МК, а среди множества генов, чей полиморфизм может отрицательно воздействовать на обмен МК, наиболее важными являются транспортер глюкозы GLUT9, транспортер МК URAT1, АТФ-связывающий кассетный переносчик ABCG2, полиспецифический катионный транспортер SL22A1 и др. Наличие генетических предпосылок к ГУ у больного существенно ограничивает терапевтические возможности снижения уровня МК [33].

«Всего лишь один из 30 больных пройдет до конца путь от БГУ с отсутствием кристаллов моноурата натрия (МУН) в суставах ко все еще бессимптомному появлению депозитов МУН в виде тофусов без подагры, а затем к острому подагрическому артриту (с которого обычно начинается лечение), межприступной подагре и, наконец, к хроническому подагрическому артриту, – заявил академик В. И. Мазуров, – но я хочу обратить внимание на то, что мы имеем дело с общетерапевтической проблемой, к которой нельзя подходить однобоко – только с точки зрения перспективы трансформации БГУ в подагру, не учитывая связь с ССЗ, СД и другими заболеваниями. На КТ-снимках отложения моноурата натрия в суставах наблюдаются примерно у каждого четвертого пациента с БГУ. Подобные случаи тофусной подагры заставляют задуматься о том, насколько рано нужно приступать к УСТ [32, 41]».

ГУ играет огромную роль в развитии МС и СД, формировании кардионефроваскулярного континуума (АГ, фибрилляция предсердий, ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, синдром обструктивного апноэ сна, ХБП), снижении минеральной плотности костей с повышенным риском переломов, а также возникновении неалкогольной болезни печени, нейродегенеративных процессов и деменции [8, 28, 34]. До недавнего времени считалось, что ГУ оказывает нейропротективный эффект при болезнях Паркинсона и Альцгеймера, а также демиелинизирующих заболеваниях, но оказалось, что в старшей возрастной группе результат противоположный – избыток МК в сыворотке крови усугубляет деменцию. «Мы наблюдаем повышение уровня провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли альфа, даже у пациентов с БГУ, – подчеркнул академик Мазуров. – А ведь по мере развития воспалительного процесса возрастает и уровень этих цитокинов, и проблемы становятся все масштабнее».

Докладчик также обратился к взаимосвязи ГУ и артериальной гипертензии. БГУ у мужчин (уровень МК выше 398,65 мкмоль/л) увеличивает в 1,65 раза риск развития АГ [8, 28, 29]. ГУ блокирует продукцию оксида азота и увеличивает выработку активных форм кислорода (АФК), повышает общее периферическое сопротивление сосудов, ведет к вазоконстрикции и способствует тромбообразованию. Кристаллы МК откладываются в эндотелиоцитах, что ведет к эндотелиальной дисфункции и снижению выработки естественных антикоагулянтов. Увеличиваются роллинг и адгезия лейкоцитов, а также агрегационная способность тромбоцитов, и активируется синтез коллагена в субэндотелиальной ткани. Возрастает уровень ангиотензина II. Начинается пролиферация гладкомышечных клеток, приводящая к гипертрофии и ригидности сосудистых стенок. Активация РААС с увеличением экспрессии рецепторов к ангиотензинпревращающему ферменту (АПФ) 1 и 2 вызывает нарушение процесса ауторегуляции в почках, а это влечет за собой изменение солевого обмена, снижение почечной перфузии и интерстициальный фиброз. Повреждения подоцитов способствуют развитию протеинурии. Все перечисленные механизмы складываются в печально знаменитый кардионефроваскулярный континуум, спровоцированный ГУ 29.

Связь между уровнем МК и АГ установлена в целом ряде клинических исследований, включавших свыше 100 тысяч участников. Более чем в половине из этих научных работ доказана прямая связь между ГУ и риском развития ССЗ. Распространенность бессимптомной ГУ у пациентов с АГ составляет 21,6%. В экспериментальных исследованиях было показано, что умеренное повышение МК может вызывать гломерулотубулярные повреждения, сопровождающиеся активацией РАС и повышением АД [29, 30]. При этом после устранения ГУ данные изменения подвергались обратному развитию, что дает надежду на восстановление сосудистого тонуса не только в эксперименте, но и в клинике 28.

ГУ тесно связана и с гипергликемией [31]. ГУ приводит к развитию инсулинорезистентности и, как уже говорилось выше, ассоциирована со снижением выработки оксида азота эндотелиоцитами. В результате появляется липосомальная дисфункция, повышается уровень интерлейкинов-1β и 18, а также моноцитарного хемоаттрактантного протеина МСР-1, который является предиктором формирования СД 2 типа. Возрастает синтез адипонектина, и увеличивается экспрессия рецепторов к нему. Снижается уровень ϒ-рецепторов – активаторов пероксисом. Все это ведет к развитию инсулинорезистентности и нарушениям обмена углеводов уже на стадии БГУ [31]. Больной ее еще не ощущает, а БГУ уже оказывает многостороннее негативное воздействие на его организм.

В опасности и почки. Проспективное когортное исследование при участии 18 778 пациентов выявило повышение риска развития ХБП на фоне ГУ в течение четырех лет. Это такой же значимый фактор риска ХБП, как и возраст, снижение СКФ, систолическая АГ, инсулинорезистентность, триглицеридемия, высокий ИМТ, курение, злоупотребление алкоголем, гиподинамия и СД. Возрастание уровня МК на 1 мг/дл увеличивает вероятность развития ХБП на 7-11% [36]. У 1070 больных ХБП ГУ наблюдалась в 38,8% случаев. А при анализе нефробиоптатов обнаружилось, что ГУ чаще встречается при IgA-нефропатии [37]. ГУ оказалась фактором риска сегментарного гломерулосклероза, атрофии канальцев и интерстициального фиброза. Высокий уровень МК был связан с ухудшением функции почек [36].

Академик В И. Мазуров согласился с предыдущим докладчиком в том, что начинать лечение пациентов с ГУ следует с немедикаментозных методов, и привел собственные данные об их высокой результативности. Так, у физически активных пациентов с ГУ смертность была на 11% ниже, а у неактивных с тем же диагнозом – на 27% выше по сравнению с больными без ГУ. Физическая активность ведет к снижению содержания МУН в сыворотке крови и увеличению ожидаемой продолжительности жизни от 4 до 6 лет по сравнению с группой физически неактивных лиц. Эффект физической нагрузки был одинаковым у лиц с сопутствующими заболеваниями и без них.

Диета с высоким содержанием фруктов, овощей, орехов, бобовых, молочных продуктов с низким содержанием жира, цельного зерна и сои, а также употребление безалкогольных напитков, красного переработанного мяса пациентам с исходно повышенным уровнем МК способствует его снижению на 1-1,3 мг/дл. Исключаются напитки с фруктозой и сахаром, курение и проводится коррекция МС [24].

«Медикаментозное лечение ГУ, – сообщил академик В. И. Мазуров, – должно проводиться с учетом коморбидной патологии и может включать назначение профильному пациенту гиполипидемического препарата фенофибрата по 145 мг 1 раз в день. Это производное фиброевой кислоты приводит к снижению МК примерно на 25%. Эффективен в борьбе с ГУ и непептидный блокатор рецепторов ангиотензина II лозартан, который вызывает уменьшение сывороточной концентрации МК, сохраняющееся в ходе длительной антигипертензивной терапии [33]».

Эксперт рассказал также о возможности применения непуринового селективного ингибитора ксантиноксидазы фебуксостата, в том числе при печеночной недостаточности, в начальной дозе 40 мг/сут с ее увеличением до 80 мг/сут, если через 2 недели приема уровень МК превышает 6 мг/дл. После этого академик В. И. Мазуров заострил внимание на важности титрации доз урикозурических препаратов (табл. 7), подчеркнув, что она начинается с аллопуринола и что у пациентов с БГУ данный препарат позволяет получить хороший и быстрый эффект по снижению уровня МК.

Если обратиться к Консенсусу Интегральной академии диабета и эндокринологии (Integrated Diabetes & Endocrine Academy), то в нем за отправную точку БГУ принимается уровень МК более 6,8 мг/дл (400 мкмоль/л). При показателе МК 6,8-8,9 мг/дл целесообразность терапии определяется функцией почек: при сохранной рекомендуются немедикаментозные методы снижения МК (диета, физическая активность, нормализация массы тела, отмена препаратов, влияющих на обмен МК). При ХБП 3-4 стадий больному с уровнем МК 6,8-8,9 мг/дл и любому пациенту со значениями МК не менее 9 мг/дл (535 мкмоль/л) рекомендуется начинать УСТ. Академик Мазуров провел сопоставительный анализ Национальных клинических рекомендаций, принятых в Японии, с рекомендациями Американской коллегии ревматологов (ACR) [41]. Из табл. 8 видно, как сильно они разнятся, что должно послужить для отечественных специалистов поводом задуматься о том, как должны выглядеть наши клинические рекомендации. Например, достижение цели 300 мкмоль/л российские ревматологи обычно ставят при тофусной подагре [33].

Спикер также перечислил критерии назначения аллопуринола (Милурит) при БГУ:

Отметил академик В. И. Мазуров и тот факт, что многолетние исследования свойств аллопуринола (Милурит) приводят ко все новым открытиям. Так, например, в 2010 г. был обнаружен отчетливый антиишемический эффект данного препарата у больных стенокардией. В рандомизированном перекрестном исследовании, результаты которого были представлены в журнале Lancet, назначение аллопуринола в дозе 600 мг/сут пациентам со стабильной стенокардией увеличивало время до ишемической депрессии сегмента ST на ЭКГ и уменьшало число приступов стенокардии [35].

В 2019 г. обсервационное исследование 29 298 случаев выявило связь между применением аллопуринола и уменьшением риска возникновения ИМ у пожилых людей, особенно при использовании препарата в течение более чем 2 лет. Однако роль аллопуринола в снижении клинических исходов при ССЗ остается неясной. Предполагается несколько механизмов антиишемического действия аллопуринола (Милурит). В частности, он ингибирует образование АФК, вызывающих ишемическое повреждение миокарда в результате интенсивного распада АТФ. Препарат блокирует перекисное окисление липидов, тормозит экспрессию факторов теплового шока и положительно влияет на антиоксидантное состояние кардиомиоцитов.

ГУ у пациентов с ХБП

Доклад на данную тему представила на симпозиуме доцент кафедры факультетской терапии № 1 Института клинической медицины имени Н. В. Склифосовского ФГАУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, кандидат медицинских наук Ольга Юрьевна Миронова. Она продолжила начатую предыдущими докладчиками дискуссию о ГУ, более подробно остановившись на проблемах больных нефрологического профиля. «Так все-таки друг или враг нам МК? – с этого вопроса спикер начала свое выступление. – Мы этого не знаем. Ведь общепринятого определения ГУ до сих пор не существует. Нет консенсуса и относительно нижнего порога ГУ. Большинство экспертов ориентируются на уровень МК 6 мг/дл (360 мкмоль/л) как на референсный, но есть и те, кто предлагает начинать обследование пациентов по достижении показателя выше 8 мг/дл (480 мкмоль/л), определяемого дважды с интервалом как минимум в 1 неделю. При всех негативных последствиях ГУ обсуждается роль МК как антиоксиданта на внеклеточном уровне [1]».

О. Ю. Миронова привела ряд собранных ею фактов об обмене МК:

Эксперт отметила, что ГУ – это не то же самое, что подагра. Помимо подагры существуют еще две основные патологии, обусловленные отложением солей МК, – уратная нефропатия и уратный нефролитиаз, поэтому цитировать исследования, касающиеся подагры, не совсем корректно в разрезе доклада, посвященного БГУ. В центре внимания настоящего доклада находятся пациенты из серой зоны, у которых еще нет подагры и которым можно существенно улучшить прогноз и, возможно, спасти жизнь [34, 43].

Определяя уровень МК при БГУ, врач преследует 3 цели:

Логично предположить существование связи между ГУ и снижением почечного кровотока вследствие поражения артериол [44]. ГУ может быть причиной первичной АГ вследствие развития эндотелиальной дисфункции, васкулопатии и повышения АД. Взаимосвязь между ХБП на почве ГУ и АГ сложная, поскольку почки могут быть органом-мишенью при АГ, а сосуды – страдать при заболевании почек [44]. Это создает трудности при лекарственной терапии таких больных, которая, кстати, становится гораздо более эффективной в комплексе с немедикаментозными методами. Например, не только врачи, но и многие пациенты знают, что включение в рацион вишни в сочетании с приемом аллопуринола может на 70% снизить содержание МК в сыворотке крови за счет наличия антоцианов и влияния на АФК. Оригинальный препарат аллопуринол (Милурит), о котором шла речь в предыдущих докладах, также является препаратом выбора при ХБП, учитывая, что о фебуксостате в ходе исследований получены противоречивые данные, а многогранные положительные эффекты аллопуринола (Милурит) научно доказаны и бесспорны. Помимо ингибиторов ксантиноксидазы у почечных больных с ГУ применяются урикозурические препараты (пробенецид, бензбромарон), препараты уриказы (пеглотиказы) и снижающие уровень воспаления (колхицин, канакинумаб, анакинра).

«Но как же нам сделать правильный выбор? – спросила докладчик. – Повторю еще раз, что аллопуринол (Милурит) в данной ситуации является препаратом первой линии. Его стартовая доза составляет 100 мг/сут с последующей титрацией каждые 2-4 недели до достижения целевого уровня МК ниже 6 мг/дл или даже 5 мг/дл при тофусной подагре. Необходим генетический скрининг на наличие аллеля HLA-В*5801 у пациентов китайского, тайского или корейского происхождения для исключения возможных побочных эффектов. У пациентов с ХБП стартовая доза не должна превышать 1,5 мг на мл/мин рСКФ с последующей титрацией каждые 4 недели. При отсутствии достижения целевых уровней МК необходимо рассмотреть комбинацию аллопуринола (Милурит) с урикозурическим препаратом (пробенецидом, лезинурадом), особенно у пациентов с высоким ССР. Важно подчеркнуть, что для препарата Милурит зарегистрировано новое уникальное показание, которое отличает его от всех других аллопуринолов, представленных на российском рынке, а именно «все виды ГУ, которые невозможно контролировать диетой [45]». Качество обновленного препарата осталось на прежнем высоком уровне – Милурит все так же производится в Европе с соблюдением стандарта GMP. Препарат выпускают в прежней упаковке, внутри которой находится тот же стеклянный флакон».

Эксперт обратила внимание на то, что аллопуринол (Милурит) назначается даже пациентам со сниженной СКФ, находящимся на гемодиализе, при этом просто уменьшается доза препарата (табл. 9). Назначать препарат необходимо, потому что он уменьшает прогрессирование ХБП [46].

Заключение

Подводя итоги симпозиума, академик В. И. Мазуров отметил, что невозможно переоценить значение представленной в докладах информации, которая, безусловно, пригодится представителям разных врачебных специальностей в клинической практике, а мультидисциплинарный подход к проблеме ГУ следует признать самым верным и перспективным.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ. Автор статьи подтвердил отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTERESTS. Not declared.

Литература/References

И. В. Ковалёва

Журнал «Лечащий Врач», Москва, Россия

Для цитирования: Ковалёва И. В. Многогранная гиперурикемия: современные подходы к диагностике начиная с бессимптомной стадии и выбору стратегии лечения // Лечащий Врач. 2021; 6 (24): 64-71. DOI: 10.51793/OS.2021.24.6.014

Источник