зачем печень вырабатывает желчь

Исследование желчи / Глава 8 раздела I кн. Ишманов М.Ю., Сертакова А.В., Соловьев А.М., Федяшина Н.А., Щербакова Е.В. 250 показателей здоровья. Справочник. Из-во «Научная книга», 2013.

250 показателей здоровья
Справочник

Ишманов М.Ю., Сертакова А.В., Соловьев А.М., Федяшина Н.А., Щербакова Е.В.

Раздел I. Лабораторные методы исследования

Глава 8
Исследование желчи

Желчь образуется в печени, является продуктом жизнедеятельности печеночных клеток. За сутки выделяется около 1 л желчи. Ее образование происходит постепенно, но в двенадцатиперстную кишку желчь поступает только в процессе пищеварения. Вне процесса пищеварения желчь находится в желчном пузыре. Поэтому различают пузырную и печеночную желчь. Печеночная – это жидкость золотистого цвета, по составу сходная с плазмой крови. Пузырчатая – жидкость темная, коричнево-зеленого цвета. Состоит из воды (97,5 %) и сухого остатка (2,5 %); pH желчи колеблется от 8 до 8,5. В состав желчи входят различные протеолитические ферменты, расщепляющие белки и крахмал, но их активность небольшая. Также в структуре желчи имеются специфические соединения – желчные кислоты (холевая, дезоксихолевая кислоты и др.), которые находятся или в свободном виде, или в составе солей. Желчные кислоты расщепляют (эмульгируют) жиры и нужны для всасывания жирных кислот, жирорастворимых витаминов A, D, E, K. Еще они оказывают умеренное бактерицидное действие.

Желчные пигменты – билирубин, биливердин – являются конечным этапом метаболизма гемоглобина. В дальнейшем из этих ферментов в результате различных превращений образуются пигменты кала и мочи (стеркобилин, уробилин).

Дуоденальное зондирование

Содержимое двенадцатиперстной кишки исследуется для оценки состава желчи, если предполагают какие-либо поражения желчных путей и желчного пузыря, а также для анализа работы поджелудочной железы.

Противопоказания к этому исследованию: желудочное кровотечение, опухоли, бронхиальная астма, тяжелая сердечная патология.

Дуоденальный зонд представляет собой мягкую, тонкую резиновую трубочку диаметром 3–5 мм, достаточно резистентную сопротивлению. Длина зонда – 140–150 см. На конце трубки прикреплена маленькая металлическая или пластмассовая олива, в которой находятся многочисленные мелкие отверстия. На другом конце зонда существует приспособление, к которому затем присоединяется шприц. На резиновой трубке имеются метки, одна на расстоянии 45 см от оливы (расстояние до желудка), другая – на 56 см от оливы (вход в привратник); еще нанесены две метки – на расстоянии 70–80 см от оливы.

Зондирование проводят натощак. Техника введения резиновой трубки несложна. Более важную роль играет спокойствие пациента, так как частой причиной неудачного зондирования является спазм привратника, который очень легко поддается эмоциональным воздействиям. Полезно отвлекать исследуемого от зондирования разговором. Пациент сидит на стуле или лежит на кровати с поднятым изголовьем, приоткрыв рот. Зонд вводят постепенно, так, чтобы металлическая олива продвинулась до корня языка. Просят больного спокойно дышать с закрытым ртом. Когда олива достигает корня языка, пациент должен произвести несколько глотательных движений, чтобы зонд продвинулся в пищевод. В это время может возникнуть позыв на рвоту, который преодолевается глубокими вдохами с открытым ртом. Иногда используют анестезию глотки и входа в пищевод; нужно, чтобы больной не сплевывал слюну, а проглатывал ее. В нормальных условиях олива проходит в желудок без особых трудностей. В большинстве случаев на это тратится 5—20 мин. Теоретически должна быть достигнута метка 60 см от края зубов. Положение зонда проверяют, аспирируя содержимое шприцем, присоединенным к наружному концу трубки. При этом получают желудочное содержимое – мутная жидкость с кислой реакцией. Однако у лиц, страдающих ахилией (недостаточная выработка соляной кислоты), желудочное содержимое не будет иметь кислую реакцию. Желтый цвет жидкости свидетельствует о примеси желчи, которая попадает в желудок при забрасывании дуоденального содержимого из двенадцатиперстной кишки (дуоденогастральный рефлюкс). Реакция также остается кислой. Если же содержимое получить не удается, значит, зонд в пищеводе образовал петли. Трубку немного вытягивают обратно и предлагают пациенту выпить воды, чтобы олива прошла в желудок. Когда устанавливают, что олива находится в желудке, пациента укладывают на правый бок, чтобы она под силой тяжести прошла в двенадцатиперстную кишку. Под таз подкладывают мягкий валик. Затем исследуемый продолжает медленно постепенно заглатывать дуоденальный зонд до отметки 70 см и дышать ртом. Примерно через 1–1,5 ч олива проходит в двенадцатиперстную кишку. Если зонд образовал петлю в желудке, то его немного вытягивают обратно и предлагают пациенту постепенно заглатывать его. Затем в пробирку опускают наружный конец зонда. Штатив с другими пробирками устанавливают у изголовья. Дуоденальная трубка быстрее преодолевает привратник, когда исследуемый медленно ходит по комнате 15–20 мин., заглатывая при этом зонд до отметки в 70 см, и только потом ложится на правый бок. Трудности при проведении дуоденального зондирования возникают при повышенной кислотности в желудке. Если в течение 3 ч не удается извлечь желчь, то исследование прекращают и зонд вынимают. По меткам на трубке достаточно сложно проверить расположение оливы, так как в процессе прохождения зонд образует складки, особенно в желудке. Лучше для проверки положения оливы использовать рентгеноскопию. При отсутствии такой возможности можно вдуть шприцем воздух, при этом пациент ощущает поступление воздуха и слышно клокотание (при нахождении оливы в желудке). В двенадцатиперстной кишке воздух не создает никакого дискомфорта, и человек ничего не ощущает. Также простое вытягивание поршня шприца может помочь узнать, где находится зонд. Наполнение шприца воздухом или жидкостью (определенных свойств) указывает на локализацию оливы в желудке. При расположении ее по другую сторону привратника резина быстро спадается, и при медленном потягивании поршня через несколько минут появляется дуоденальный сок. Нужно, чтобы олива находилась между нижней горизонтальной и нисходящей частями двенадцатиперстной кишки. Больному дают выпить теплый раствор гидрокарбоната натрия (2–3 г на 10 мл воды), когда олива проходит в двенадцатиперстную кишку, в пробирку начинает поступать дуоденальное содержимое щелочной реакции. Эта жидкость представляет собой смесь, которая состоит из желчи, сока поджелудочной железы и поступающего из желудка желудочного содержимого. Все эти жидкости смешиваются в случайных пропорциях. Поэтому для полноценного анализа эта жидкость абсолютно непригодна.

Первая фаза исследования: дуоденальное содержимое через зонд по каплям вытекает в пробирку. В норме оно золотисто-желтого цвета, вязкой консистенции, прозрачное, слегка опалесцирует. При примешивании желудочного сока жидкость мутнеет вследствие выпадения холестерина и желчных кислот. Эта желчь, как предполагают, из желчного протока, и обозначают ее как порцию А. Порция А представляет собой совокупность желчи, поджелудочного и кишечного сока в неизвестных пропорциях, и поэтому никакой диагностической ценности не имеет. Это содержимое собирают 10–20 мин.

В дальнейшем через зонд вводят теплый раствор сульфата магния 25–33 % 25–50 мл (стимулятор сократительной деятельности желчного пузыря). С этой же целью можно использовать 20 мл теплого подсолнечного масла, яичные желтки, десятипроцентный раствор натрия хлорида, 40 мл 40 %-ного раствора глюкозы или раствора сорбита. Хорошо способствуют сокращению желчного пузыря введенные подкожно гормоны – питуитрин или холецистокинин (спустя 25 мин. начинает вытекать концентрированная пузырная желчь).

Вторая фаза исследования – после введения в двенадцатиперстную кишку вышеперечисленных раздражителей выделение желчи прекращается в результате повышения тонуса сфинктера Одди. В норме продолжительность второй фазы составляет 4–6 мин. после использования сульфата магния или около 10 мин. при приеме подсолнечного (оливкового) масла. Эта стадия может увеличиваться при повышении тонуса сфинктера Одди и уменьшаться при его пониженном тонусе (гипотонии).

Третья фаза – по прошествии 5—15 мин. после введения 3 %-ного раствора сернокислой магнезии начинает выделяться светло-желтая, вязкой консистенции жидкость из крупных желчных протоков и шейки желчного пузыря. Общее количество выделенной желчи – 20–30 мл, она имеет то же значение, что и порция А, и обозначается как порция А.

Четвертая фаза – немного позже (через 15–30 мин.) наступает опорожнение желчного пузыря. Выделяется более густая, темно-желтого или коричнево-оливкового цвета желчь объемом 30–40 мл – порция В. При воспалительном процессе в стенке желчного пузыря или застое желчи она приобретает зеленоватый цвет. Пузырная желчь может выделяться с перерывами, во время которых появляется более светлая жидкость – смесь пузырной желчи с печеночной или с содержимым двенадцатиперстной кишки. Желчь из пузыря скапливается в нижней части пробирки. При исследовании ее берут оттуда или, если это не удается, тщательно перемешивают содержимое, встряхнув осторожно пробирку. Иногда после выделения прозрачной жидкости может выделиться мутная, кислая желчь. Это возникает за счет примеси желудочного содержимого, при действии которого желчные соли выпадают в осадок. Эти порции желчи нужно собирать отдельно, так как они будут мешать дальнейшему исследованию содержимого желчного пузыря. Выделение пузырной желчи (порции В) связано с положительным рефлексом Мельтцера – Лайона: сокращение стенки желчного пузыря одновременно с расслаблением двух сфинктеров – Одди и пузырного сфинктера. Одной из функций стенки желчного пузыря является избирательная всасывающая способность, при этом активно всасываются ионы натрия и воды. Значительно медленнее стенкой поглощаются ионы кальция, калия, хлора. Вследствие этого уровень желчных кислот и их солей повышается в 5–8 раз, холестерина и билирубина – в 10 раз по отношению к печеночной желчи. Также эпителиальный слой стенки пузыря образует муцин, которого содержится в порции В 1–4 %. Количество желчи В за 20–30 мин. составляет 30–60 мл (в соответствии с объемом желчного пузыря).

Иногда у здоровых людей после введения раздражителя желчь получить не удается, и его (раздражитель) вводят еще один или два раза с перерывом в 15–20 мин. Или же можно подкожно ввести атропин или питуитрин. В редких случаях пузырная желчь появляется до использования стимуляторов сокращения желчного пузыря, что свидетельствует о повышенной чувствительности стенки, и желчный пузырь опорожняется в результате прикосновения оливы к слизистой двенадцатиперстной кишки. Само появление пузырной желчи В говорит о том, что функции желчного пузыря не нарушены. Если за все время исследования не удается получить содержимое (отрицательный пузырный рефлекс), значит, имеется заболевание желчного пузыря или желчного протока. Иногда желчь выделяется по зонду каплями (в малом количестве), что возникает в результате или перихолецистита, который создает препятствие при сокращении пузыря, или уменьшения объема желчного пузыря при наличии в нем камней и атрофии стенок. Возможно появление желчи В, не отличающейся по цвету от порции А, вследствие потери способности концентрировать желчь (хронический холецистит). Выделение темной, густой желчи в большом количестве свидетельствует о застойных явлениях в пузыре. После введения магнезии больного могут беспокоить боли, тошнота; недомогание при наличии желчных камней встречается и у здоровых людей – в 16 % случаев.

Пятая фаза исследования – после опорожнения желчного пузыря (порция В) из зонда начинает выделяться желчь золотисто-желтого цвета – порция С, или печеночная желчь с примесью небольшого количества сока двенадцатиперстной кишки. Особого диагностического значения порция С не имеет. Порцию собирают отдельно в течение всего процесса исследования за каждые 5 мин. Это так называемое фракционное дуоденальное зондирование, с помощью которого можно определить не только характер содержимого, но и емкость отдельных отрезков желчевыводящей системы и характер работы сфинктеров.

Все три порции желчи А, В и С подвергают микроскопическому, химическому, иногда и бактериологическому исследованию.

Лабораторные методы исследования

1. Прозрачность. В норме желчь прозрачная. Муть возникает за счет примеси желудочного содержимого (выпадение желчных кислот в кислой среде), что мешает исследованию дуоденального содержимого. Примесь отдельных хлопьев значения не имеет. Они появляются в связи с воспалением слизистой двенадцатиперстной кишки, желчного пузыря или в результате раздражения стенки сульфатом магния.

2. Цвет. Порции А и С золотистого светло-желтого оттенка. Желчь В – темная, оливкового или коричневого цвета. Очень темная, почти черная пузырная желчь свидетельствует о застое. Прозрачная зеленоватая желчь, выявленная при бактериологическом исследовании, говорит о наличии инфекции.

3. Реакция pH всех трех видов (А, В, С) – 6,6–7,6. Реакция порции В становится кислой (рН 4,0–3,8) при инфекциях желчного пузыря.

4. Количество. Желчь выделяется по 1 мл в минуту (60–70 мл/ч). Физиологически дуоденальное содержимое выделяется 50 мл/ч, но наличие оливы в пузыре ускоряет секрецию. Увеличение объема выделенной желчи может быть при язве двенадцатиперстной кишки, диабете, гемолитической желтухе. Снижение количества – при закупорке желчного протока, ангиохолите, желтухе.

5. Удельный вес желчи А и С составляет в норме 1008–1012. Удельный вес порции В несколько больше – 1026–1032.

Химический анализ желчи

В дуоденальном содержимом химическим путем определяют содержание белков, билирубина, холестерина, желчных кислот, уробилина.

Белки: в норме дуоденальная желчь содержит небольшое количество протеолитических и диастатических (расщепляющих крахмал подобно диастазе) ферментов, которые свертываются при кипячении, и муцин, осаждающийся при действии уксусной кислоты. Белки могут появляться в дуоденальном содержимом при воспалительных процессах в желчном пузыре, в желчных путях или диффузном поражении печени, реакция положительная (наличие белков в желчи – альбуминохолия). Однако особого значения в диагностике эта реакция не приобрела, так как даже при тяжелых нарушениях в печени она положительна не всегда.

Билирубин: содержание билирубина в желчи определяют по способу Ван Ден Берга. При этом желчь разбавляется в 10 раз и больше – до желто-лимонного цвета, так как после добавления диазореактива жидкость будет окрашена более интенсивно, чем клин колориметра. В желчи А и С содержится 25 мг% билирубина, в порции В – намного больше. В среднем концентрация пузырной желчи по сравнению с желчью А выше в 18 раз (у здоровых людей может быть больше в 90 раз и более).

В отношении билирубина диагностически важно не только его абсолютное количество, но и соотношение его в порциях В и С, что отражает концентрационную способность желчного пузыря. Существуют также другие градации нормы в порциях желчи А, В и С. В порции В в норме уровень билирубина составляет 3,4–6,8 ммоль/л (200–400 мг%), в желчи С – 0,17– 0,34 ммоль/л (10–20 мг%).

Определение билирубина по иктерус-индексу: разведение желчи до совпадения цвета с оттенком стандартного раствора двуххромовокислого калия. Уровень билирубина колеблется в широких границах: резко уменьшается при механической желтухе в результате закупорки протоков камнями, повышается при гемолитической желтухе, злокачественном малокровии. При определении содержания билирубина необходимо обращать внимание на общий объем выделившейся желчи, которая может быть резко окрашенной, но количество ее снижено.

Уробилин: у здоровых у людей в желчи уробилина нет. Он может в ней присутствовать при некоторых инфекционных заболеваниях желчных путей, циррозе печени, при повышенном распаде эритроцитов.

Желчные кислоты: в порциях А и С содержание желчных кислот значительно ниже, чем в пузырной желчи.

В настоящее время используют реакцию Петтенкофера и ее модификации.

Более точными и достоверными являются люминесцентные, хроматографические и другие методы. Уменьшение холатохолестеринового коэффициента (отношение уровня желчных кислот к уровню холестерина) ниже 10 указывает на предрасположенность к камнеобразованию.

Холестерин – уровень холестерина определяют так же, как и в крови. Содержание его в порции А в норме 0,5 ммоль/л (20 мг%), в порции В уровень холестерина значительно выше – 2,6—23,4 ммоль/л (100–900 мг%), в порции С – 2,0–2,6 ммоль/л (80—100 мг%).

Стойкое снижение уровня желчных кислот, желчных пигментов и холестерина может иметь место при вирусном гепатите A, при частичном застое желчи.

Иногда исследуют способность печени выделять с желчью различные чужеродные соединения с диагностической целью: медикаменты, красители, йодистые вещества. Проходимость желчевыводящих путей определяют по скорости выведения с дуоденальным содержимым бромсульфалена, который вводят исследуемому внутривенно. При снижении концентрационной способности желчного пузыря бывает сложно отличить порцию В от порций А и С по цвету. В таких случаях используют пробу с метиленовым синим, т.е. хроматографическое зондирование. В печени метиленовый синий преобразуется в бесцветное лейкооснование, но в желчном пузыре это вещество вновь окисляется, и происходит восстановление его цвета. Для этой процедуры пациенту вечером (накануне исследования) дают 0,15 г метиленового синего в капсулах, а утром проводят зондирование. Если после введения в дуоденальный зонд сульфата магния начинает выделяться желчь синего цвета, то она поступает из желчного пузыря.

Микроскопическое исследование желчи

С целью микроскопического анализа желчи каждую из порций полученной желчи (А, В и С) помещают в чашку Петри. Препараты для микроскопического исследования готовят из слизистых и других элементов, которые извлекают из желчи с помощью шпателя или иглы. Остальную жидкость помещают в центрифужную пробирку, центрифугируют и из полученного осадка и хлопьев также приготовляют нативный препарат. Данное исследование необходимо (по возможности) проводить непосредственно после получения каждой из порций желчи. Трудность изучения микроскопического состава желчи возникает за счет присутствия в ней большого количества пищеварительных ферментов, быстро разрушающих другие клетки. Поэтому при отсутствии возможности немедленного анализа желчи для ее сохранения добавляют к ней 5–8 капель 10 %-ного раствора формалина (с подогреванием) или сулему на 10 мл полученного дуоденального содержимого. Недостаток этого способа – формалин может деформировать клетки и убивать лямблии.

Клетки. В нормальных условиях дуоденальное содержимое здорового человека не содержит никаких форменных элементов, даже после введения раздражителя в зонд (сульфата магния). Иногда возможно появление эпителиальных клеток и одного-двух полинуклеарных, которые являются атипичными, лейкоцитов на 15–20 полей зрения. При воспалительных процессах в желчном пузыре и желчевыводящих путях выделяется мутная желчь, которую нужно исследовать под микроскопом, так как по внешнему виду нельзя достоверно определить характер мутности. В некоторых случаях в осадке содержится большое количество лейкоцитов, в других – их не обнаруживается совсем. Это же можно отнести и к клеткам эпителия. Раньше важное диагностическое значение придавали обнаружению скоплений лейкоцитов в порциях желчи. При определении большого количества полинуклеаров (лейкоцитов) в порции В ставили диагноз – холецистит (воспаление желчного пузыря), при обнаружении их в порции С – холангит (воспаление желчных протоков). Лейкоциты могут быть пропитаны желчью, т.е. окрашены билирубином. Это расценивалось как подтверждение того, что эти форменные элементы происходят из желчного пузыря. В настоящее время считают, что скопление округлых клеток в желчи – это деформированные и округлившиеся ядра кишечных эпителиальных клеток. Чувствительность клеток к окрашиванию билирубином зависит не от места происхождения, а от толщины слоя слизи, защищающего клетки. Поэтому диагностическое значение лейкоциты приобретают только после их идентификации (выявление пероксидазы). Вообще лейкоциты по видам трудно отдифференцировать. Появление единичных эритроцитов в дуоденальном содержимом особенного диагностического значения не имеет, так как их обнаружение обусловлено травмой при зондировании. В норме в желчи содержится большое количество слизи.

Большое значение приобретают эпителиальные клетки, которые хорошо сохранились, и можно определить место их происхождения.

Кристаллы. В диагностике имеет значение увеличение содержания кристаллов холестерина и билирубината кальция. Они могут встречаться у здоровых людей в небольшом количестве. «Хрусталик» холестерина легко определяют по его характерной форме. Билирубинат кальция имеет вид мелкого песка из блестящих зерен от золотистого до коричнево-кирпичного цвета неправильной полигональной формы, которые трудно сразу увидеть и нужно долго искать. Большое количество билирубината кальция и кристаллов холестерина говорит в пользу холедохолитиаза (наличие камней в общем желчном протоке, одно из наиболее частых осложнений желчнокаменной болезни). Нахождение обоих видов кристаллических соединений вместе с лейкоцитами имеет важное диагностическое значение, даже в отсутствие пузырной желчи В.

Бактерии. С целью бактериологического исследования дуоденального содержимого зондирование проводят в стерильных условиях. Рекомендуется использовать специальный дуоденальный зонд, который позволяет соблюдать стерильность при извлечении желчи. Этот специальный зонд выглядит следующим образом: зонд разрезается на расстоянии 20–25 см от конца, и в него вставляется трубочка из стекла или пластмассы в виде переходника. При извлечении отдельных порций дуоденального содержимого для посева резиновый конец снимают, соединительную стеклянную трубочку обжигают или обрабатывают какими-либо антисептическими растворами, и желчь набирают в стерильную пробирку. Огромное содержание микробных клеток среди лейкоцитов тоже имеет большое диагностическое значение, даже в отсутствие стерильных условий. Чаще всего обнаруживаются стафилококк, стрептококк, кишечная палочка, энтерококк. Важно запомнить, что сама желчь бывает стерильной, а при посеве кусочка слизи или слизистой оболочки стенки желчного пузыря вырастает культура стрептококка или стафилококка. В некоторых случаях в желчном содержимом содержатся одни кокки, а в стенке – другие. Поэтому антибиотикотерапия против бактерий, выделенных из желчи, часто оказывается неэффективной.

Простейшие и гельминты. В некоторых случаях в дуоденальном содержимом обнаруживают паразитов. Чаще всего встречаются лямблии – это паразит небольших размеров (величина немного превышает размер лейкоцита), имеет форму брюквы: один конец заострен, другой – закруглен. Иногда в желчи находят яйца печеночной, китайской, или кошачьей, двуустки, яйца кривоголовки двенадцатиперстной, личинки кишечной угрицы. Крайне редко можно обнаружить крючья эхинококка при эхинококкозе; амебы и их цисты при гепатитах амебного происхождения.

Источник

Принципы лечения холестатических заболеваний печени

Приведены классификация и основные причины холестаза, этиология и патогенез внутрипеченочного холестаза, клинические проявления холестаза. Рассмотрены основные направления терапии, оперативного лечения и немедикаментозных воздействий на холестаз и его пос

Classification and main reasons of cholestasis, aetiology and pathogenesis of intrahepatic cholestasis, and clinical presentations of cholestasis were presented. The main directions of the therapy, open treatment, and non-medication effect on cholestasis and its consequences.

Под холестазом (cholestasis; греч. chole желчь + stasis стояние) понимают уменьшение или полное прекращение оттока желчи вследствие нарушения ее образования, экскреции и/или выведения. Патологический процесс может локализоваться на любом участке от синусоидальной мембраны гепатоцита до дуоденального сосочка.

Напомним, что формирование желчи происходит в несколько этапов: 1) захват из крови ряда ее компонентов (желчные кислоты, билирубин, холестерин и др.) на уровне базолатеральной мембраны гепатоцитов; метаболизм, а также синтез новых составляющих и их транспорт в цитоплазме гепатоцитов; 2) выделение желчи через каналикулярную (билиарную) мембрану гепатоцитов в желчные канальцы; 3) дальнейшее формирование желчи в желчевыводящих путях, а в конечном счете, и в кишечнике [3, 7].

В функциональном отношении холестаз означает снижение канальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и органических анионов (билирубина, желчных кислот). При выраженном холестазе может происходить «обратное поступление» в гепатоцит (а в большинстве случаев в кровь) веществ, которые должны выделяться с желчью. В результате желчь накапливается в гепатоцитах и гипертрофированных клетках Купфера (так называемый клеточный билирубиностаз) и в расширенных каналикулах (каналикулярный билирубиностаз). При внепеченочном холестазе желчь находится в расширенных междольковых желчных протоках (дуктулярный билирубиностаз) и паренхиме печени в виде «желчных озер».

Холестаз, существующий в течение нескольких дней, вызывает потенциально обратимые ультраструктурные изменения. Персистирующий холестаз с сопутствующим воспалением и реакцией соединительной ткани ведет к необратимому холестазу, а через месяцы/годы к развитию билиарного фиброза и цирроза.

Классификация и основные причины холестаза. Различают вне- и внутрипеченочный холестаз (табл. 1). В первом случае речь идет о механической желтухе, при которой происходит обструкция и/или механическое повреждение внепеченочных желчных протоков. Внутрипеченочный холестаз обусловлен нарушением образования и транспорта желчи в гепатоцитах или повреждением внутрипеченочных желчных протоков (либо сочетанием этих механизмов) [6]. Внутрипеченочный холестаз подразделяется на интралобулярный холестаз, обусловленный поражением гепатоцитов (гепатоцеллюлярный) и канальцев (каналикулярный), и экстралобулярный (дуктулярный), связанный с поражением внутрипеченочных желчных протоков [7].

Патогенез холестаза при механической обструкции очевиден и не требует детального рассмотрения.

Что же касается внутрипеченочного холестаза, то его развитие имеет многофакторный характер. Основные его причины и механизмы развития представлены в табл. 2.

Как видно из табл. 2, патогенез внутрипеченочного холестаза носит многофакторный характер:

Клинические проявления холестаза однотипны и не зависят от этиологии и механизмов его развития. Они обусловлены следующими факторами: 1) уменьшением количества или отсутствие желчи в кишечнике; 2) избыточным поступлением элементов желчи в кровь; 3) воздействием компонентов желчи на печеночные клетки и канальцы.

Основным клиническим симптомом холестаза считается кожный зуд, который встречается не всегда. При сочетании холестаза с желтухой может отмечаться соответствующая окраска кожных покровов, потемнение мочи и изменение окраски кала. На коже больных кроме следов расчесов (спутников кожного зуда), можно увидеть и другие маркеры холестаза: сухость, гиперпигментацию, ксантомы и ксантелазмы. Длительно существующий холестаз, сопровождаясь стеатореей, приводит к нарушению всасывания жиров с развитием дефицита жирорастворимых витаминов, чаще всего выражающихся в развитии печеночной остеодистрофии.

С формированием билиарного цирроза появляются также признаки портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности. Печеночно-клеточная недостаточность развивается в среднем через 3–5 лет от начала возникновения холестатической желтухи. При некоторых заболеваниях (таких как первичный билиарный цирроз) портальная гипертензия может опережать формирование цирроза, формируясь по пресинусоидальному механизму.

Лабораторная диагностика холестаза направлена на выявление в сыворотке крови компонентов желчи либо признаков повреждения каналикулярных мембран гепатоцитов или билиарного эпителия.

Лабораторными маркерами холестаза являются: щелочная фосфатаза (билиарный изофермент), лейцинаминопептидаза, гамма-глютамилтранспептидаза, 5’-нуклеотидаза. Также может наблюдаться повышение желчных кислот, билирубина, холестерина.

Рассмотрим основные направления терапии, оперативного лечения и немедикаментозных воздействий на холестаз и его последствия.

Диетотерапия

Дефицит солей желчных кислот в просвете кишечника диктует особенности диеты при холестазе. Наряду с адекватным потреблением белка и калорий пациентам рекомендуется ограничение жиров до 40 г/сут. При необходимости жировой компонент пищи может восполняться энтеральными смесями, содержащими среднецепочечные триглицериды, которые перевариваются и абсорбируются в кишечнике даже при условии отсутствия желчных кислот. Стеаторея определяет необходимость обогащения пищи жирорастворимыми витаминами и кальцием (либо дополнительное назначение в виде лекарственных препаратов) [6]. Существуют рекомендации по ограничению потребления меди, поскольку она накапливается при холестазе в печени, однако они весьма спорны.

Этиологическое лечение

Этиотропная терапия разработана для ограниченного количества печеночных заболеваний, как правило, инфекционных. Если говорить о преимущественно холестатических заболеваниях, то несомненны успехи хирургических вмешательств, направленных на декомпрессию желчной системы.

Билиарная декомпрессия

Как лапароскопические, так и лапаротомные операции по-прежнему не теряют своей актуальности. Постепенно, с развитием малоинвазивных технологий, частота «больших» операций снижается. Ведь объемная операция это более серьезная травма для организма; кроме того, при эндоскопических методах сохраняется возможность для повторных, в том числе малоинвазивных вмешательств. Поэтому в большинстве случаев наши европейские и американские коллеги рассматривают эндоскопические способы лечения механической желтухи как методы первой линии. С их помощью, например, удается разрешить до 94% случаев обтурации желчных протоков, вызванных различными причинами.

В клиниках, где выполняется большое количество эндобилиарных вмешательств (по данным европейских исследований — более 40 в год), процент осложнений значительно ниже, чем в центрах, которые выполняют меньшее количество манипуляций.

Выбор способа устранения обструкции желчных протоков зависит от причины, вызвавшей желтуху. Принципиально можно выделить следующие способы эндоскопического пособия:

Разберем возможности каждого из методов.

Папиллэктомия применяется при доброкачественных образованиях БДС, вызвавших нарушение оттока из желчных или панкреатических протоков или имеющих высокий риск малигнизации. После удаления БДС выполняется стентирование холедоха и главного протока поджелудочной железы, для предотвращения отека устьев и развития рубцовых стенозов [13, 16].

Рассечение стриктуры применяется в случаях, когда доброкачественная неопухолевая стриктура расположена в терминальном отделе протоков, не выше интрамуральной части. Фактически выполняется эндоскопическая папиллосфиктеротомия (ЭПСТ), которая может выполняться стандартным способом, после предрассечения, или носить форму супрапапиллярной холедохотомии. В случае если не удается заканюлировать холедох непосредственно через устье, выполняется предрассечение БДС от устья, с помощью торцевого (игольчатого) папиллотома. Данная методика является более опасной и трудновыполнимой, особенно для начинающих эндоскопистов.

В ряде случаев, когда стриктура находится на уровне устья БДС или его ампулы, верхняя часть продольной складки может выбухать. В этих случаях выполняется рассечение выступающей части, без рассечения непосредственно устья БДС. Такая методика называется супрапапиллярная холедохотомия.

Практически любая лечебная манипуляция на желчных протоках, особенно если планируется повторение манипуляций (например, для замены стентов), начинается с облегчения последующего доступа, то есть выполнения ЭПСТ.

Иногда, чаще всего при холелитиазе, можно полностью устранить причину желтухи. Литоэкстракция может быть выполнена с помощью достаточно большого количества эндоскопических инструментов. Если конкремент большого размера, то предварительно выполняется его литотрипсия. К более эксклюзивным методам лечения холедохолитиаза относятся лазерная литотрипсия и электрогидравлическая литотрипсия. Эти методики применяются во время холангиоскопии. Однако в рутинной клинической практике они используются редко, из-за большой трудоемкости и высокой стоимости. По нашим данным более 96% конкрементов, даже больших размеров, могут быть извлечены эндоскопически. На сегодняшний день большой размер конкремента не является противопоказанием для выполнения эндоскопической литоэкстракции.

Казуистической причиной желтухи могут стать гельминты. Выполнение ЭПСТ, извлечение видимых крупных паразитов и дальнейшее медикаментозное лечение приводит к излечению от заболевания.

Если стриктура расположена выше интрамуральной части холедоха, требуется ее расширение. Для этого в эндоскопии применяют два метода: баллонная дилатация и бужирование. В зависимости от генеза стриктуры ее дилатация может быть окончательным или этапным методом лечения. В большинстве же случаев при доброкачественных стриктурах (стриктура холедохо-холедохеального анастомоза, билиодигестивного анастомоза, после холедохтомии, ишемические стриктуры у больных после пересадки печени) требуется несколько сеансов дилатации в течение 1–2 лет. При этом между манипуляциями в область стриктуры устанавливаются временные эндобилиарные стенты для предотвращения их сужения.

При злокачественных стриктурах дилатация может быть выполнена как этап манипуляции при стентировании или фотодинамической терапии.

Стентирование желчных протоков выполняется пластиковыми либо нитиноловыми стентами. Оба вида имеют свои преимущества и недостатки.

Пластиковые стенты достаточно быстро в течение 2–5 месяцев забиваются густым желчным содержимым. Закупорка стентов снова приводит к нарастанию желтухи и развитию холангита. С другой стороны, эти стенты легко извлекаются и могут быть заменены на новые. Реканализация пластиковых стентов возможна, но не целесообразна.

Нитиноловые (металлические) саморасправляющиеся стенты бывают покрытые и непокрытые. Эти стенты могут функционировать значительно дольше пластиковых (до 1–2 лет), однако их извлечение и замена бывают значительно более сложной задачей. Установка саморасправляющихся стентов может быть рекомендована у пациентов с неблагоприятным прогнозом, предполагаемая продолжительность жизни которых не превышает 1 год (метастатическое поражение ворот печени, неоперабельные опухоли поджелудочной железы и желчных протоков). Еще одной отрицательной стороной нитиноловых стентов является их высокая стоимость [17, 25, 27].

Фотодинамическая терапия — метод, заключающийся во внутривенном введении фотосенсибилизатора, который избирательно накапливается в тканях опухоли. В результате объем образования уменьшается, устраняется закупорка желчных протоков. Доказана эффективность и безопасность этого метода при холангиокарциноме [18, 24]. Методика является очень трудоемкой и дорогостоящей, поэтому пока не нашла широкого применения в клинической практике в Российской Федерации.

С развитием эндоскопической ультрасонографии (ЭУС) развиваются и лечебные пункционные методы, выполняемые под контролем эндоскопического ультразвука. Так, для устранения механической желтухи в литературе описаны способы холедохо- и холестомии под контролем эндоскопической ЭУС. Метод заключается в пункции под ультразвуковым контролем расширенных желчных протоков или желчного пузыря через стенку двенадцатиперстной кишки или желудка, с последующим их стентированием. Фактически формируются билидигестивные анастомозы.

Бывают ситуации, когда холедох сдавлен кистой поджелудочной железы. В этом случае может быть выполнено дренирование кисты под ЭУС-контролем.

Краткий обзор эндоскопических методов диагностики и лечения механической желтухи показывает значительный прогресс в этом направлении за последнее время.

Патогенетическая терапия

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК). Единственным общепринятым препаратом для лечения большинства хронических холестатических заболеваний является УДХК. Способность лечить холестаз считается наиболее ценным свойством этого лекарственного средства.

УДХК является конкурентом токсичных желчных кислот при абсорбции в тонкой кишке, а также на мембране гепатоцитов и холангиоцитов. Считается, что положительное влияние УДХК на течение хронического холестаза прежде всего связано со снижением повреждения холангиоцитов токсичными желчными кислотами (за счет подавления их секреции и уменьшения пула путем снижения их всасывания в подвздошной кишке).

Кроме того, УДХК стимулирует транспорт желчных кислот и органических анионов в гепатоцитах и холангиоцитах. Она влияет на ряд процессов, связанных с белками-транспортерами гепатоцита: их транскрипционную регуляцию; включение в апикальную мембрану; фосфорилирование и дефосфолирирование в местах действия; а также воздействует на процессы экзоцитоза (путем активации кальций-зависимой альфа-протеинкиназы) и экспрессию транспортных систем в билиарном эпителии (бикарбонатный холерез).

Собственно цитопротективное действие УДХК при холестазе определяется ее способностью, образуя двойные молекулы, взаимодействующие с липофильными мембранными структурами, встраиваться в клеточную мембрану, повышая устойчивость к токсическим воздействиям гепатоцитов, холангиоцитов и эпителиоцитов желудочно-кишечного тракта.

Иммуномодулирующие свойства УДХК обусловлены преимущественно снижением пула токсичных желчных кислот, которые при холестазе индуцируют экспрессию молекул HLA I и II класса на мембранах гепатоцитов и холангиоцитов, что способствует их распознаванию с последующей деструкцией цитотоксическими Т-лимфоцитами. Длительный прием УДХК угнетает экспрессию HLA-антигенов на мембранах гепатоцитов и холангиоцитов, нормализует активность цитотоксических Т-лимфоцитов, влияет на экспрессию дипептидилпептидазы-4 и образование интерлейкина-2, уменьшает повышенное содержание эозинофилов, снижает синтез иммунокомпетентного IgM в сочетании с уменьшением продукции аутоантител.

Дополнительными механизмами воздействия УДХК могут служить ингибирование апоптоза холангиоцитов и гепатоцитов (влияя прежде всего на выход цитохрома С из митохондрий в цитозоль и запуск каскада каспаз) и антиоксидантные свойства, изменение метаболизма простагландинов и жирных кислот, влияние на регенерацию печени.

Антифибротический эффект УДХК обусловлен снижением содержания активаторов фиброгенеза и непосредственным угнетением активности звездчатых клеток. Предполагается влияние УДХК на индукцию цитохрома CYP3A4, что должно иметь значение для метаболизма желчных кислот и многих ксенобиотиков [2, 5].

Многообразие эффектов УДХК определяет достоверное уменьшение прогрессирования фиброза при ряде заболеваний печени.

Наиболее убедительно доказано положительное действие УДХК при таком истинно холестатическом заболевании, как первичный билиарный цирроз. В комбинированном анализе французских, канадских и северо-американских когорт больных при 2–4-летнем наблюдении отмечено снижение смертности и необходимости трансплантации печени в группах с умеренным и тяжелым течением заболевания [34]. «Барселонское» исследование 192 пациентов, получавших УДХК сроком 1,5–14 лет, показало, что выживаемость у «ответчиков» на УДХК (ответ оценивался по уровню снижения щелочной фосфатазы) была выше предсказанной по прогностической модели Мейо и соответствовала популяционной [33].

Доза УДХК 13–15 мг/кг/сут при большинстве холестатических заболеваний имеет преимущество по биохимическому ответу и стоимости в сравнении с низкими и высокими дозами [10]. Исключением является муковисцидоз, где рекомендуются дозы 20–30 мг/кг/сут [19]. При первичном склерозирующем холангите рекомендуемые дозы не определены.

Имеются данные о положительном влиянии УДХК на лекарственный холестаз, в том числе обусловленный одним из наиболее часто вызывающих гепатотоксичность препаратов — амоксициллином/клавунатом [28].

Европейская ассоциация по изучению болезней печени (EASL, 2009) при лечении холестатических заболеваний рекомендует обязательное назначение УДХК в качестве базисной терапии при ряде болезней печени: первичном билиарном циррозе, первичном склерозирующем холангите, муковисцидозе, прогрессирующем фамильном холестазе 3-го типа (PFIC 3), внутрипеченочном холестазе беременных и обсуждает ее назначение при лекарственном холестазе и доброкачественном семейном холестазе.

На сегодня оригинальный препарат УДХК — Урсо (Япония) в России отсутствует. В этой ситуации при выборе генерических препаратов, широко представленных на отечественном фармацевтическом рынке, следует руководствоваться прежде всего соотношением «цена/качество». Появившийся в последние годы отечественный препарат УДХК Урдокса по нашим клиническим впечатлениям не уступает ранее зарегистрированным в нашей стране генерическим формам.

S-аденозил-L-метионин (SAMe) также применяется при ряде заболеваний печени в качестве антихолестатического средства. Его участие в процессах сульфатирования, в т. ч. желчных кислот и таурина, приводит к уменьшению пула токсичных свободных желчных кислот, что улучшает выведение их из гепатоцита и способствует их элиминации почками. Участие в синтезе структурных белков и фосфолипидов обеспечивает стабилизацию мембран клеток и митохондрий и тем самым улучшает функционирования транспортных систем. Имеются экспериментальные данные о том, что SAMe уменьшает апоптоз, индуцированный желчными кислотами, хотя и в меньшей степени, чем УДХК [12].

Эффективность SAMe была показана у пациентов с хроническим холестазом различного генеза [20, 21]. В рандомизированных клинических исследованиях он продемонстрировал способность увеличивать продолжительность жизни пациентов с алкогольным циррозом печени [30]. EASL (2009) обсуждает его назначение при внутрипеченочном холестазе беременных в качестве препарата второй линии. В экспериментальных работах SAMe предотвращал холестаз, вызванный эстрогенами. В рандомизированном исследовании [32], включавшем 72 пациента с псориазом, показана возможность SAMe профилактировать гепатотоксичное действие циклоспорина А, который ингибирует транспорт желчных кислот и редуцирует билиарный глутатион. Антидепрессивный эффект SAMe определяется повышением уровня серотонина, что может сближать его по эффектам с применяющимся при холестаз-индуцированном кожном зуде сертралином.

Глюкокортикостероиды (ГКС) снижают уровень билирубина при печеночно-клеточной желтухе (преднизолоновая проба), но не оказывают влияния собственно на холестаз. Их назначение может уменьшать такие симптомы, как кожный зуд. В то же время прием ГКС приводит к резкому снижению минеральной плотности костной ткани, увеличивая риск развития остеопороза, а также повышает риск развития других неблагоприятных явлений.

Поэтому ГКС рекомендуются при ограниченном числе холестатических заболеваний, где иммуносупрессия оказывает основное патогенетическое воздействие (IgG4-холангиопатия, аутоиммунный гепатит).

Агонисты ядерных рецепторов. В 2011 году объявлено об успехе II фазы клинического исследования препарата нового класса — обетихолевой кислоты (Obeticholic Acid (INT-747)), являющейся агонистом фарнесоидных Х-рецепторов (Farnesoid X receptor (FXR)). Монотерапия этим препаратом у 59 пациентов с первичным билиарным циррозом в течение 12 недель приводила к значительному снижению щелочной фосфатазы в сравнении с плацебо. Это наиболее вероятный кандидат на место нового эффективного препарата в лечении первичного билиарного цирроза.

Трансплантация печени остается единственным методом лечения пациентов при прогрессирующем течении заболевания и развитии печеночной декомпенсации либо малигнизации. На более ранних стадиях хронических холестатических заболеваний в качестве показаний для включения в лист ожидания могут рассматриваться инвалидизирующая слабость, резистентный кожный зуд, тяжелый остеопороз.

Лечение внепеченочных проявлений

Основными внепеченочными проявлениями холестаза являются утомляемость и кожный зуд.

Лечение кожного зуда. Европейская и Американская ассоциации по изучению болезней печени единодушны в выборе препаратов для лечения холестатического кожного зуда [19, 29].

I линия: секвестранты желчных кислот (холестирамин — 4 г 4 раза/сут).

II линия: рифампицин (150–300 мг/сут с возможным повышением дозы до 600 мг/сут).

III линия: пероральные антагонисты опиатов (налтрексон 50 мг/сут).

IV линия: сертралин (75–100 мг/сут).

В рекомендациях EASL особо отмечено, что при неэффективности указанных препаратов могут быть использованы экспериментальные методы лечения и обсуждаться вопрос о ранней трансплантации печени.

Секвестранты желчных кислот (холестирамин) используются многие десятилетия, хотя, как для большинства «старых» препаратов, достойная доказательная база по их применению отсутствует. В Российской Федерации холестирамин, к сожалению, последние годы отсутствует.

Рифампицин является индуктором Х-рецепторов прегнана, регулирующих биосинтез, детоксикацию и транспортировку токсичных желчных кислот, поэтому при холестазе рифампицин, возможно, оказывает не только симптоматический, но и патогенетический эффект. Эффективность рифампицина сохраняется и при длительном применении (2 года) [11]. Случаи гепатотоксичности рифампицина при холестатических заболеваниях печени относительно редки [11]. Тем не менее, его назначение требует обязательного биохимического контроля показателей печени [28].

Пероральные антагонисты опиатов (Налтрексон), вероятно, действуют на зуд за счет снижения опиоидергической нейротрансмиссии, а селективный ингибитор обратного захвата серотонина Сертралин предположительно влияет на перцепцию зуда [15].

Антигистаминные препараты, фенобарбитураты и ондансетрон больше не рекомендуются для лечения холестатического зуда в связи с низкой эффективностью и побочными эффектами.

К другим возможным методам купирования зуда относятся экстракорпоральные методики: альбуминовый диализ, плазмафарез.

Физиотерапия: ультрафиолетовое облучение по 9–12 минут ежедневно в некоторых случаях позволяет уменьшить кожный зуд и гиперпигментацию [6].

Утомляемость, усиливающаяся с прогрессией заболевания, является одной из важных проблем при ряде холестатических заболеваний. Для ее лечения пока не существует специфической терапии.

С целью уменьшения утомляемости EASL рекомендует лечение сопутствующих состояний (гипотиреоз, анемия, диабет, депрессия), исключение факторов, способствующих автономной дисфункции и нарушениям сна (избыточное назначения гипотензивных препаратов, вечернее употребление кофеина), использование методов психологической поддержки [19].

Перспективным представляется использование модафинила (аналептика, исходно разработанного для лечения нарколепсии), использованного в пилотных исследованиях для лечения утомляемости при первичном билиарном циррозе [23].

Лечение осложнений хронического холестаза

Специфическим осложнением хронических холестатических заболеваний являются дефицит жирорастворимых витаминов и остеопороз.

Остеопороз. Профилактика остеопороза подразумевает прежде всего исключение дополнительных факторов риска его развития (курение, низкую физическую активность и т. п.), гормонозаместительная постменопаузальных женщин.

Традиционно при хроническом холестазе рекомендуется постоянное применение препаратов кальция (1000–1200 мг/сут) и витамина D (400–800 МЕ/сут), хотя эффективность этого не доказана EASL [19]. При выраженных костных болях может быть эффективно курсовое парентеральное введение глюконата кальция в дозе 15 мг/кг сутки [6].

При развитии выраженного остеопороза, а тем более спонтанных переломов рекомендуются бифосфонаты, прежде всего Алендронат, по эффективности которого имеется достаточная доказательная база [37]. Имеются данные и по применению парентеральных бифосфонатов. Результаты применения флуорида натрия и селективного модулятора эстрогеновых рецепторов ралоксифена при гепатогенном остеопорозе ограничены и противоречивы.

Дефицит жирорастворимых витаминов. Назначение витамина D рассматривается прежде всего как профилактика остеопороза. Пероральное применение витаминов A, E и К рекомендуется, как правило, при клинически выраженной стеаторее либо при снижении их концентраций в крови [19]. Парентеральные формы витамина K назначаются для профилактики кровотечений (например, при проведении инвазивных процедур на фоне холестаза) [19].

В заключение скажем, что глубокое понимание механизмов развития холестаза и выявление его причин могут служить ключом в терапевтической и/или хирургической тактике ведения подобной категории пациентов.

Литература

А. Ю. Барановский*, доктор медицинских наук, профессор
К. Л. Райхельсон*, кандидат медицинских наук, доцент
Н. В. Семенов*, кандидат медицинских наук, доцент
Е. Г. Солоницин**, кандидат медицинских наук

*ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздравсоцразвития России,
**ФГБУ ГКБ № 122 им. Л. Г. Соколова ФМБА России, Санкт-Петербург

Источник