Высокая вероятность вирусной этиологии что это
Степени поражения легких: КТ1, КТ2, КТ3, КТ4
Компьютерная томография (КТ) легких считается «золотым стандартом» диагностики воспаления легких, в частности пневмонии, ассоциированной с COVID-19. На томограммах — множественных сканах дыхательного органа в трех плоскостях — визуализируются нефункциональные участки уплотнения или инфильтрации легочной ткани.
Когда говорят о поражении легких при пневмонии, то имеют в виду, что альвеолы — маленькие пузырькообразные полости легких, которые отвечают за хранение воздуха и газообмен, заполняются жидкостью, слизью, фиброзной тканью и «выходят из строя».
На ранних стадиях пневмония может протекать практически бессимптомно или вызывать незначительный дискомфорт: кашель, затрудненное дыхание, повышение температуры. Однако она быстро переходит в более тяжелую форму и человек начинает ощущать нехватку воздуха, спазм в груди, вызванный отеком легких, или острый респираторный дистресс-синдром — обширный воспалительный процесс, который дает осложнение на сердце и в некоторых случаях приводит к летальному исходу.
В этой связи очень важно вовремя распознать пневмонию и начать лечение. КТ легких — единственный метод диагностики, который позволяет выявить очаги инфильтрации и оценить степень их выраженности, даже если поражено менее 5% легких.
После компьютерной томографии легких, особенно при наличии подозрений на вирусную пневмонию, пациентов в первую очередь интересуют результаты и расшифровка обследований. В этой статье мы расскажем о том, что означает КТ1, КТ2, КТ3, КТ4 в заключении, и на что следует обратить внимание, если пневмония все-таки была обнаружена.
Что означает КТ1, КТ2, КТ3, КТ4 при вирусной пневмонии COVID-19?
Чтобы врачи могли объективно оценивать объем поражения легких, взвешивать риски и реагировать на вызовы, был принят единый стандарт классификации вирусных пневмоний по степени тяжести, где:
КТ-0 — отсутствие признаков вирусной пневмонии;
КТ-1 — легкая форма пневмонии с участками «матового стекла», выраженность патологических изменений менее 25%;
КТ-2 — умеренная пневмония, поражено 25-50% легких;
КТ-3 — среднетяжелая пневмония, поражено 50-75% легких;
КТ-4 — тяжелая форма пневмонии, поражено >75% легких.
Процент деструкции легочной ткани определяется по томограммам. Врач-рентгенолог оценивает по пятибалльной шкале каждую из пяти долей легких.* Если признаки пневмонии не выявлены, то значение соответствует 0; 1 балл свидетельствует о поражении легких 5%, и так далее.
* Согласно «Временным методическим рекомендациям» Министерства Здравоохранения РФ от октября 2020 г., принятая и описанная выше балльная система оценки легочных сегментов и долей упразднена. Объективность оценки поддерживается программным обеспечением и медицинской экспертизой.
Иными словами, сокращение КТ1, КТ2, КТ3 или КТ4, которое врач-рентгенолог пишет в заключении, указывает на объемы нефункциональной легочной ткани в совокупности с другими признаками, характерными для той или иной стадии. Это эмпирическая визуальная шкала, принятая рентгенологами.
Данную шкалу визуальной оценки легких по результатам компьютерной томографии (или МСКТ) разработали только во время пандемии новой коронавирусной инфекции. Ее ввели специалисты из Центра диагностики и телемедицины США, изучив КТ-исследования 13 003 человек, которые составили основную выборку.
Примечательно, что скорость перехода пневмонии к следующей, более осложненной степени зависит не только от возраста пациента (чем старше, тем быстрее), но и от текущей стадии заболевания. А именно, если вирусная пневмония SARS-CoV-2 у пациента была выявлена еще на первой стадии (КТ1), то предотвратить переход к следующей (КТ2) будет легче как минимум потому, что сравнительно малому числу вирионов требуется больше времени, чтобы распространиться по легким и спровоцировать более обширный воспалительный процесс. В то время как переход от КТ3 к КТ4 происходит очень быстро, и тогда жизнь пациента находится под угрозой. Анализируя уже упомянутую группу пациентов, ученые из США пришли к выводу, что при переходе в следующую группу, риск летального исхода при коронавирусе увеличивался примерно на 38%.
Процент вовлечения паренхимы (собственно поражения) легких в заключениях обычно указан приблизительно, поэтому диапазон значений может быть довольно широким, однако это не главный показатель. При определении степени тяжести воспаления легких учитываются и другие признаки воспаления легких:
1) Наличие «матовых стекол» на сканах КТ, их локализация, консолидация. «Матовые стекла» — это светлые участки легких на томограммах, которые свидетельствуют об очагах инфильтрации. Плотная ткань не пропускает рентгеновские лучи. «Матовые стекла» — основной признак поражения легких на КТ. Их распространенность и консолидация соответствует тяжелым стадиям пневмонии КТ3 и КТ4.
2) Утолщение междолькового пространства легких или «симптом булыжной мостовой» — ткань легких на сканах КТ имеет внешнее визуальное сходство с брусчаткой. Соответствует тяжелой стадии пневмонии КТ4.
3) Симптом «обратного гало» или «ободка́» — на томограммах выглядит как светлые кольца. Это участки уплотнения вокруг очага инфекции. Считается признаком организующейся пневмонии.
4) Ретикулярные изменения — тонкие линии патологически измененного легочного интерстиция, формирующие сеть.
Если в заключении указана «полисегментарная пневмония», это значит, что признаки воспалительного процесса обнаружены в обоих легких, в нескольких сегментах.
Поражение легких КТ1
На сканах КТ легких обнаружены «матовые стекла» — менее трех. Диаметр очага инфильтрации не превышает 3 см, иные патологические изменения легких не обнаружены. У пациента может быть высокая температура, затрудненное дыхание, кашель, иногда явные симптомы отсутствуют. Лечиться от внебольничной пневмонии КТ1 можно в амбулаторных условиях и дома после консультации врача.
Поражение легких КТ2
КТ2 означает, что обнаружено более трех участков воспаления легких по типу «матового стекла» диаметром не более 5 см. Также как и в случае с КТ1, это внебольничная пневмония, при которой не нужна госпитализация. Пациент лечится дома, соблюдая рекомендации врача. КТ легких поможет ответить на вопрос — имеется ли активный воспалительный процесс и тенденция к консолидации «матовых стекол». Если лечение не помогает, и становится хуже, рекомендовано сделать повторное КТ легких, чтобы оценить динамику и скорректировать лечение. Поскольку у пациента с умеренной пневмонией КТ2 может быть поражено до 50% легких, после основного лечения необходима реабилитация.
Поражение легких КТ3
Обнаружены множественные участки «матового стекла» с тенденцией к консолидации. Это основной признак, но возможны и другие: ретикулярные изменения, «дерево в почках» или центрилобулярные очаги. При пневмонии КТ3 поражено более 50% легких, нужна срочная госпитализация и интенсивная терапия. Множественные инфекционные очаги и подавленные защитные силы организма способствуют тому, что переход от КТ3 к КТ4 происходит быстрее и легче, чем от КТ1 к КТ2.
Поражение легких КТ4
Критическая стадия поражения легких, когда более 75% легких не участвует в газообмене. На томограммах визуализируется как диффузное поражение лёгочной ткани с ретикулярными изменениями и симптомом «булыжной мостовой», гидроторакс. Пациент может нуждаться в реанимации с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ).
Текст подготовил
Котов Максим Анатольевич, главный врач центра КТ «Ами», кандидат медицинских наук, доцент. Стаж 19 лет
Если вы оставили ее с 8:00 до 22:00, мы перезвоним вам для уточнения деталей в течение 15 минут.
Если вы оставили заявку после 22:00, мы перезвоним вам после 8:00.
Вирусная нагрузка. Что это за показатель и как правильно его интерпретировать.
Современные возможности ПЦР диагностики COVID-19 в лаборатории ДИЛА позволяют ответить на несколько действительно важных вопросов:
От показателя ВН (высокая, средняя, низкая) напрямую зависит заразность инфицированного человека для окружающих.
Интенсивнее всего вирус размножается за 1-3 дня до появления симптомов и в первые 5-7 дней после первых проявлений. В этот период количество вирусов в 1 мл выделений из носоглотки может составлять сотни тысяч и миллионы частиц, что соответствует среднему и высокому показателю вирусной нагрузки и делает пациента максимально заразным для окружающих. Затем количество вирусов, выделяемых человеком начинает снижаться. Обычно начиная с 7-10 дня от начала клинических проявлений человек перестает быть заразным, что соответствует снижению показателей вирусной нагрузки. В этот период вирусная РНК в анализе еще может выявляться (ПЦР позитивный с низким уровнем ВН), однако большинство исследований показывает, что после 10 дня клинических проявлений вирус теряет свою способность к репликации (размножению), а значит, и способность заражать других людей.
Как определяется ВН и что значит показатель Сt*
Как понимать полученный результат исследования
Если значение Ct низкое (5-15), это говорит о том, что вирусная нагрузка высокая и вирус SARS COV-2 передает свою генетическую информацию и размножается очень активно, образуя новые вирусные РНК в большом количестве и тем заразнее человек.
Если вирусных частичек мало, для их выявления нужно большее количество циклов. Чем выше значение порогового цикла (Ct=30-35-40), тем меньше вирусных частиц находится в образце.
Результат ПЦР отрицательный в том случае, если РНК вируса выявить не удается даже при самом высоком пороговом цикле чувствительности прибора – более 40 циклов амплификации (Сt больше 40: РНК SARS COV-2 не выявлена).
Сt 5-27.
Высокая ВН
Сt 28-34.
Средняя ВН
Человек болен COVID-19, есть риск заражения окружающих.
Рекомендуется:
Человек заражен COVID-19, есть риск заражения окружающих.
Рекомендуется:
Ct 35-40.
Низкая ВН
Человек болен COVID-19, риск заражения окружающих сохраняется, но он вероятно низок. Возможно самое начало заболевания.
Рекомендуется:
Человек заражен COVID-19. Чаще всего это может быть в период выздоровления (выведения вируса).
Рекомендуется (если был контакт с больным COVID-19):
Риск заражения окружающих отсутствует.
Возможно:
Для уточнения диагноза рекомендуется:
Риск заражения окружающих отсутствует.
Тест на імуноглобуліни класу G допоможе уточнити, чи перехворіли ви на коронавірусну інфекцію раніше.
При обнаружении любого из определяемых генов коронавируса результат теста является положительным, что означает присутствие вируса в организме.
Важно помнить, что клинические проявления заболевания могут отсутствовать при любом уровне вирусной нагрузки. При положительном результате ПЦР с высоким уровнем вирусной нагрузки и отсутствии симптомов заболевания (бессимптомном течении) вы высоко заразны для окружающих, поскольку из носоглотки выделяется много вирусов при дыхании, разговоре. Для контроля снижения заразности можно провести повторное ПЦР-тестирование с определением уровня вирусной нагрузки через 7-10 дней
Острые респираторные вирусные инфекции: этиология, диагностика, современный взгляд на лечение
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Ключевые слова: острые респираторные вирусные инфекции, ОРВИ, вирус гриппа, профилактика, противовирусные препараты.
Для цитирования: Денисова А.Р., Максимов М.Л. Острые респираторные вирусные инфекции: этиология, диагностика, современный взгляд на лечение. РМЖ. Медицинское обозрение. 2018;26(1(II)):99-103.
1 Sechenov University, Moscow
2 Kazan State Medical Academy
Key words: acute respiratory viral infections, ARVI, influenza virus, prevention, antiviral drugs.
For citation: Denisova A.R., Maksimov M.L. Acute respiratory viral infections: etiology, diagnosis, modern view of treatment //
RMJ. Medical Review. 2018. № 1(II). P. 99–103.
Статья посвящена этиологии, диагностике и лечению острых респираторных вирусных инфекций. Рассмотрена возможность применения препарата Нобазит.
Вирусы
Возбудители гриппа — РНК-содержащие вирусы семейства Orthomyxoviridae. Выделяют 3 рода Influenzavirus, каждый из которых включает по одному виду вируса гриппа — А, В и С.
Вирус гриппа А обладает способностью к изменению своей поверхностной структуры посредством изменчивости поверхностных белков гемагглютинина (Н) и нейраминидазы (N). В результате могут происходить как точечные изменения в этих белках (дрейф), так и полная замена одного из поверхностных белков на новый (шифт). Это приводит к тому, что наша иммунная система не успевает достаточно быстро адаптироваться к изменчивому вирусу и выработать дифференцированный иммунный ответ. В результате отмечаются высокая восприимчивость, повсеместное распространение, короткие интервалы между эпидемиями и вовлечение всех групп населения, в т. ч. детей, подростков и пожилых людей [4, 5]. Эпидемический сезон гриппа и ОРВИ 2015–2016 гг. в РФ характеризовался доминированием вируса гриппа А(Н1N1) pdm 09, сезон 2016–2017 гг. — доминированием вируса гриппа А (Н3N2) [6].
Вирус гриппа В
выделяют только у человека. Он уступает вирусу гриппа А по уровню вирулентности, контагиозности и эпидемиологической значимости, характеризуется более плавной и медленной изменчивостью. Эпидемии, вызванные гриппом В, менее интенсивны и менее длительны, их продолжительность 3–4 нед.
Вирус гриппа С чаще всего выявляют у людей. Он в большинстве случаев протекает в легкой и бессимптомной форме [2–3].
За последние годы на территории РФ и в мире наблюдается сочетанная циркуляция вирусов типа А и В [6].
Вирусы парагриппа. Выделяют вирусы парагриппа человека пяти типов. Они, в отличие от вирусов гриппа, не обладают способностью к изменчивости. Каждой группе вируса парагриппа присущи определенные особенности. Несмотря на то что основная группа этих вирусов размножается в эпителии слизистой оболочки верхних дыхательных путей, особенно носа и гортани, эти вирусы поражают нижние дыхательные пути и вызывают бронхиолиты и бронхопневмонии. Вирусы парагриппа-1 и парагриппа-2 вызывают круп у детей [3].
Аденовирусы. Это ДНК-содержащие вирусы, которые объединяют 47 серотипов человека и 80 серотипов млекопитающих. Классификация ВОЗ подразделяет аденовирусы на 7 подгрупп (A, B, C, D, E, F, G), каждая из них, в свою очередь, включает до 19 различных серотипов. В зависимости от места локализации в организме человека они могут вызывать заболевания респираторного тракта, энтериты и конъюнктивиты. Источником инфекции служат больные люди и здоровые вирусоносители. Пути передачи аденовирусов — воздушно-капельный, фекально-оральный и контактный. Они устойчивы во внешней среде и активны при комнатной температуре до 14 дней. Все эти особенности обусловливают риск инфицирования в течение всего года с максимальными показателями в осенне-зимний период. Во время вспышек среди организованных детей заболевают от 30 до 80% дошкольников и до 40% школьников [5, 7].
Респираторно-синцитиальный вирус (РСВ). Его отличие заключается в отсутствии нейраминидазы и гемагглютинина, тропности к поверхностному эпителию слизистой нижних дыхательных путей, что делает его причиной бронхитов и бронхиолитов. Основной путь передачи — воздушно-капельный, но описаны и случаи передачи через предметы личного обихода. При комнатной температуре вирус сохраняется в течение 6 часов.
РСВ поражает людей всех возрастных групп, вызывая и спорадические заболевания, и вспышки респираторных инфекций, наиболее ярко выраженные в популяциях детей младшего возраста и пожилых людей. С РСВ связано до 70% случаев бронхитов и бронхиолитов, до 58,2% пневмоний. Перенесенный в первые годы жизни бронхиолит способствует формированию бронхиальной астмы [8].
Риновирусы. В настоящее время выделено 113 серологических типов риновирусов человека. Это РНК-содержащие вирусы, которые тропны к эпителию верхних дыхательных путей и вызывают обильные водянистые выделения из носа (профузный насморк). Основной путь передачи этих возбудителей — воздушно-капельный, однако не исключено инфицирование и через контаминированные предметы личного обихода. Из-за широкой циркуляции разнообразных серотипов вирусов и формирования кратковременного иммунитета продолжительность эпидемии может варьировать от нескольких месяцев до нескольких лет (редко встречающиеся разновидности).
Коронавирусы. Распространены повсеместно среди всех групп населения. Коронавирусная инфекция характеризуется сезонными подъемами заболеваемости и эпидемическими вспышками с интервалом в 2–3 года. В основном коронавирус участвует в инфекционных процессах, вызванных другими вирусами. Чаще всего он ассоциируется в патологических процессах, вызванных вирусами гриппа А, парагриппа, риновирусами, РСВ и аденовирусами [5].
Смешанные формы инфекции достигают 70–85% общего объема заболеваемости. Смешанные формы инфекции с участием коронавирусов отличаются тяжелым течением [3].
Метапневмовирусная инфекция. Метапневмовирус человека (МПВЧ) — первый человеческий представитель рода Metapneumovirus подсемейства Pneumovirinae в семействе Paramyxoviridae. Выделяют два генотипа МПВЧ — А и В, которые могут циркулировать параллельно во время эпидемии, но чаще один из них доминирует.
МПВЧ распространен по всему миру и имеет сезонную циркуляцию, сравнимую с таковой у вирусов гриппа и РСВ. У взрослых и детей инфекция может протекать бессимптомно, но в иных случаях вызывает клинические проявления от легких форм инфекций верхних дыхательных путей до тяжелой пневмонии [3].
Диагностика гриппа и ОРВИ
Лечение
Заключение
Только для зарегистрированных пользователей
Вирусная этиология колоректального рака
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Колоректальный рак (КРР) по распространенности занимает 3-е место среди мужчин с онкологическими заболеваниями и 2-е место среди женщин. В настоящее время наблюдается тенденция к увеличению заболеваемости КРР людей молодого возраста. Важнейшим фактором профилактики КРР является скрининг, клиническая ценность которого выражается в возможности предотвращать заболеваемость и смертность от рака, а также в сокращении затрат на лечение путем выявления предопухолевых патологий и ранних стадий рака. Целью обзора было систематизировать результаты исследований, посвященных изучению вирусной этиологии КРР. Представлены современные сведения об ассоциации КРР с вирусом папилломы человека, цитомегаловирусом и вирусом Эпштейна — Барр. Научные данные о роли вирусов в патогенезе КРР недостаточны и противоречивы. Структура анализируемых исследований, объемы выборок, а также методы, используемые для выявления вирусов, заметно различаются и, следовательно, не позволяют получить достоверные результаты, что делает необходимым дальнейшее изучение проблемы. Понимание механизмов, с помощью которых вирусы поддерживают и стимулируют вирулентность, является важным шагом на пути разработки терапевтических стратегий при раке, связанном с онковирусами.
Ключевые слова: колоректальный рак, вирус папилломы человека, цитомегаловирус, вирус Эпштейна — Барр, полипы толстой кишки, аденоматозные полипы, аденокарцинома, онковирусы.
Для цитирования: Петухова Ю.Ю., Петухова А.Г., Елисеева Е.В., Апанасевич В.И. Вирусная этиология колоректального рака. РМЖ. Медицинское обозрение. 2021;5(8):538-544. DOI: 10.32364/2587-6821-2021-5-8-538-544.
1 Pacific State Medical University, Vladivostok, Russian Federation
2 Primorsky Regional Oncological Dispensary, Vladivostok, Russian Federation
Nowadays, colorectal cancer (CRC) ranks 3rd in prevalence among men with oncological diseases and 2nd in women. Adding that, there is a tendency to increase the incidence of CRC among young patients. The most important factor in the CRC prevention is screening, the clinical value of which is reflected in the ability to prevent cancer morbidity and mortality, as well as in reducing treatment costs by detecting precancerous pathologies and early stages of cancer. The review aims at systematizing the study results devoted to the viral etiology of CRC. Up-to-date data on the association of CRC with human papillomavirus, cytomegalovirus and Epstein-Barr virus is presented. Research data on the role of viruses in the CRC pathogenesis are insufficient and contradictory. The structure of the analyzed studies, the sample size, as well as the methods used to detect viruses, differ markedly. Therefore, they do not allow obtaining reliable results, which dictates the need for further problem study. Understanding the mechanisms by which viruses maintain and stimulate virulence is an important step towards developing treatment tactics in cancer associated with oncoviruses.
Keywords: colorectal cancer, human papillomavirus, cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, colon polyps, adenomatous polyps, adenocarcinoma, oncoviruses.
For citation: Petukhova Yu.Yu., Petukhova A.G., Eliseeva E.V., Apanasevich V.I. Viral etiology of colorectal cancer. Russian Medical Inquiry. 2021;5(8):538–544 (in Russ.). DOI: 10.32364/2587-6821-2021-5-8-538-544.
Введение
Колоректальный рак (КРР) принадлежит к наиболее часто диагностируемым видам рака во всем мире. По сведениям Международного агентства по изучению рака (IARC) на 2020 г., КРР находится на 3-м месте в мире по распространенности среди мужчин с онкологическими заболеваниями после рака легкого и предстательной железы (10,6% — 1 065 960 новых случаев). Среди женского населения планеты с онкологическими заболеваниями КРР занимает 2-е место по распространенности после рака молочной железы (9,4% — 865 630 новых случаев) [1]. Заболеваемость и смертность от КРР характеризуются широкими географическими различиями. При сравнении стандартизированных по возрасту показателей заболеваемости (ASRis) КРР в разных странах самые высокие показатели отмечены в Австралии и Новой Зеландии, а самые низкие — в Западной Африке [2]. В настоящее время наблюдается тенденция к увеличению заболеваемости КРР среди людей молодого возраста. По данным американских исследований, в то время как заболеваемость КРР в целом снизилась благодаря профилактическому скринингу, заболеваемость у мужчин и женщин в возрасте до 50 лет в США увеличилась на 2%. По прогнозам, к 2030 г. заболеваемость раком толстой и прямой кишки может вырасти на 90,0% и 124,2% соответственно среди мужчин и женщин 20–34 лет. Считается, что почти в 35% случаев КРР возникает в молодом возрасте и связан при этом с наследственностью, однако причина увеличения заболеваемости в настоящее время неизвестна [3–6].
В России КРР занимает 4-е место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями: после рака легкого, предстательной железы, кожи и желудка среди мужчин, после рака молочной железы, кожи и тела матки среди женщин [7]. За 50 лет (с 1960 по 2010 г.) число первичных заболеваний КРР выросло в 7 раз [8]. В 2017 г. в Российской Федерации зарегистрировано 42 087 новых случаев рака ободочной и прямой кишки и 23 022 летальных исхода данного заболевания [9].
Около 10% случаев КРР — наследственные, остальные — спорадические (без семейного анамнеза или генетической предрасположенности). Показано, что наличие одного или двух родственников первой степени с КРР ассоциируется соответственно с повышением риска развития КРР в 2,26 и 3,76 раза. Двумя основными формами наследственного КРР являются синдром Линча, или неполипозный рак толстой кишки, который обусловлен мутациями в системе репарации несовпадения ДНК, и семейный аденоматозный полипоз, вызываемый мутациями зародышевой линии в гене супрессора опухоли аденоматозного полипа. К ненаследственным факторам риска развития КРР можно отнести отсутствие физической активности, курение, включение в рацион питания большого количества красного и переработанного мяса, употребление алкоголя, а также некоторые заболевания, включая ожирение, сахарный диабет 2 типа и воспалительные заболевания кишечника. Следует отметить, что образ жизни и питание как основные детерминанты риска КРР объясняют социально-экономические и географические различия в эпидемиологических показателях КРР у пациентов в разных странах мира [10–12].
Скрининг — важнейший фактор профилактики КРР — существенно повлиял на снижение заболеваемости и смертности от КРР за последние 20 лет. Клиническая ценность скрининга выражается в его способности предотвращать заболеваемость и смертность от рака, а также снижать избыточные затраты на лечение, выявляя предопухолевую патологию и ранние стадии рака до распространения за пределы стенки кишки. Пятилетняя выживаемость пациентов с ранними (I и II) стадиями заболевания приближается к 90%. Выживаемость пациентов с диагностированной поздней стадией КРР ассоциирована с распространением патологического процесса на другие органы и составляет 13,1%. На этом этапе лечение часто становится паллиативным, а связанные с лечением финансовые затраты являются самыми высокими [13]. Прогноз при раке I–III стадии, обнаруженном с помощью скрининговых технологий, более благоприятный, чем при раке, проявившем себя симптоматически [14]. На сегодняшний день выделяют две основные группы скрининговых технологий: тесты для обнаружения крови, клеточной ДНК или специфических ферментов в образцах стула и инструментальные обследования, включающие ректосигмоскопию и колоноскопию. Несмотря на инвазивность, структурные исследования имеют преимущество, поскольку патологические очаги (аденоматозные полипы) могут быть удалены (полипэктомия) сразу же при обнаружении во время скрининга. Однако колоноскопия связана с риском осложнений, таких как перфорация толстой кишки и крупные кровотечения [15, 16].
Полипы толстой кишки — это доброкачественные образования, характеризующиеся разрастанием железистого эпителия над уровнем слизистой оболочки. Полипы могут иметь форму гриба, шара, полушара, могут быть на ножке или без нее. Способствует полипозному разрастанию длительный воспалительный процесс, которым характеризуются такие болезни, как язвенный колит, болезнь Крона, дизентерия. По гистологическому строению полипы прямой кишки делятся на гиперпластические (2,0%), железистые (51,6%), железисто-ворсинчатые (21,5%) и ворсинчатые (14,7%). Наиболее часто встречаются железистые полипы (аденомы), составляющие приблизительно 2/3 всех новообразований, они достигают 2–3 см в диаметре и имеют, как правило, ножку. В последние годы широко обсуждается значение вирусов семейства Herpesviridae: вирусов простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типов, вируса Эпштейна — Барр (ВЭБ) и цитомегаловируса (ЦМВ), а также вируса папилломы человека (ВПЧ), в развитии хронических воспалительных заболеваний желудка, пищевода и различных отделов кишечника у лиц разного возраста [17].
Роль вирусов в развитии колоректальных неоплазий
Вирус папилломы человека
Вирус папилломы человека высокого онкогенного риска (hrHPV) является установленным канцерогеном для рака шейки матки, пениса, вульвы, влагалища, ануса и ротоглотки. Примерно 5% всех видов рака можно связать с ВПЧ, но его роль заметно варьирует в зависимости от географического региона и уровня экономического развития. Инфекции аногенитального тракта, вызванные ВПЧ, — наиболее распространенные венерические заболевания в США. Их распространенность составляет 70 млн случаев, а прирост — 14 млн новых случаев ежегодно. Во всем мире почти все 530 000 случаев рака шейки матки в год вызваны ВПЧ. На долю ВПЧ-ассоциированного рака пяти других локализаций приходится еще 113 400 случаев. Персистенция инфекции hrHPV выступает основным фактором дисплазии и повышенного риска развития рака. На сегодняшний день идентифицировано более 200 типов ВПЧ. Типы ВПЧ, относящиеся к β- и γ-видам, обычно доброкачественные и поражают кожный покров. Около 40 типов ВПЧ α-вида тропны к слизистой оболочке половых органов и распространяются половым путем. Многие типы αHPV обусловливают доброкачественные заболевания, например кондиломы, вызванные ВПЧ-6 и ВПЧ-11. Однако существует ряд онкогенных вирусов с различным онкогенным потенциалом: типы высокого риска (ВПЧ-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 и 82), типы среднего риска (ВПЧ-26, 53 и 66) и типы низкого риска (ВПЧ-6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72 и 81). В 99% случаев рака шейки матки выявляется ВПЧ, причем доля ВПЧ-16 составляет 50–60%, ВПЧ-18 — около 20%, а оставшаяся часть обусловлена другими онкогенными типами видов α7, α9 и, в меньшей степени, α5, α6 и α11. Таким образом, все лицензированные вакцины против ВПЧ непосредственно нацелены на ВПЧ-16 и ВПЧ-18. Наиболее современная одобренная вакцина направлена на 5 наиболее распространенных типов рака шейки матки (ВПЧ-31, 33, 45, 52 и 58) и 2 типа низкого риска, наиболее распространенных при кондиломах (ВПЧ-6 и ВПЧ-11). Вакцинация против ВПЧ на сегодняшний день является важнейшей составляющей профилактики рака шейки матки [18–20].
Исследования этиологической роли ВПЧ при колоректальных злокачественных новообразованиях дают противоречивые результаты. За последние годы большое число исследований было посвящено изучению наличия ВПЧ в тканях толстой кишки. Большинство авторов обнаружили значительно более высокую распространенность ДНК ВПЧ в озлокачествленных тканях по сравнению с нормальными, что позволяет предположить потенциальную роль инфекции ВПЧ в колоректальном канцерогенезе, но связь между ВПЧ и КРР остается спорной и неубедительной. В литературе имеются большие различия в данных о распространенности ВПЧ при КРР, что отчасти обусловлено неоднородностью методов выявления вируса. Распространенность ВПЧ была выше в исследованиях, основанных на методе ПЦР, чем в исследованиях, включавших другие технологии. Даже исследования, проведенные с применением одного метода — ПЦР, дают существенно различающиеся результаты. Кроме того, на результат исследования может повлиять способ подготовки образцов. Прослеживается тенденция к более высоким показателям распространенности вируса в тех исследованиях, где изучались свежие или замороженные образцы тканей, по сравнению с работами, в которых анализировалась ткань, фиксированная формалином или парафином [21].
Так, Yu. Soto et al. [22] при исследовании колоректальных тканей кубинских пациентов в общей сложности изучили 63 препарата, фиксированных формалином (24 аденокарциномы, 18 аденоматозов и 21 колит). Участники исследования лечились амбулаторно в кубинском Национальном институте гастроэнтерологии с апреля по август 2014 г. ДНК из образцов колоректальной ткани была проанализирована с помощью количественной ПЦР с целью обнаружения клинически значимых типов ВПЧ (ВПЧ-16, 18, 31, 33, 45, 52 и 58). ДНК ВПЧ была обнаружена в 23,8% (15 из 63) исследованных образцов: в 41,7% (10 из 24) случаев аденокарциномы и 27,7% (5 из 18) случаев аденомы. Ни в одном из образцов тканей, взятых у пациентов с колитом, ДНК ВПЧ не выявлена. Были идентифицированы ВПЧ-16 и ВПЧ-33. Вирусные нагрузки были выше при аденокарциноме, и эти случаи заболевания были связаны с ВПЧ-16.
R.M. Afshar et al. [23] (г. Керман, Иран) изучали частоту ВПЧ-положительности в образцах ткани 84 пациентов с КPР (средний возраст пациентов 47,7±12,5 года) в течение 2 лет. Качественную ПЦР в реальном времени проводили с использованием общих праймеров для L1-области ДНК ВПЧ. Из 84 образцов 19 (22,6%) оказались положительными по ДНК ВПЧ. Генотипирование таких образцов показало, что все они относятся к типам ВПЧ высокого риска. Наиболее распространенными были типы 51 и 56.
Обзорное метааналитическое исследование распространенности ВПЧ при раке желудочно-кишечного тракта, проведенное в 2016 г. [24], включало 17 исследований 2005–2016 гг., ВПЧ выявляли методом ПЦР. В исследовании было задействовано 2630 случаев аденокарциномы толстой кишки, распространенность ВПЧ составила 11,2%, а для группы «случай-контроль» — около 6%. Более распространенным при этом был ВПЧ-16.
Th. Pelizzer et al. [25] выполнили систематический обзор с метаанализом 18 исследований, проведенных в США (1), Бразилии (3), Аргентине (2), Перу (1), в Европе (5) и Азии (6). Из 18 статей, написанных в течение последних 20 лет, 16 (88,9%) были опубликованы в последние 10 лет. Было оценено 1549 образцов, причем 956 (61,7%) из них принадлежали пациентам мужского пола. Из общего числа образцов 630 (51,8%) показали КРР, связанный с ВПЧ, из них 408 (51,9%) принадлежали мужчинам. Кроме того, 404 (67,5%) случая были связаны с ВПЧ-16 и ВПЧ-18.
По сообщению R.D. Bernabe-Dones et al. [26], при исследовании распространенности ВПЧ при КРР у латиноамериканцев свежезамороженные ткани были получены
от 45 пациентов со спорадическим КРР, 36 пациентов составили контрольную группу. Образцы ткани были взяты у пациентов с КРР во время оперативного лечения. Локализация опухоли классифицировалась как проксимальная (от слепой кишки до дистального отдела поперечной ободочной кишки), дистальная (от селезеночного изгиба до сигмовидной кишки) или прямая кишка (последние 20 см толстой кишки). Контрольные биоптаты колоректальной ткани были получены из дистального отдела толстой кишки во время рутинной колоноскопии. ДНК ВПЧ была обнаружена с помощью ПЦР в 19 (42,2%) из 45 образцов, взятых у пациентов с КРР, и в 1 (2,8%) из 36 исследованных контрольных образцов. Ассоциация между ВПЧ-положительным статусом и КРР наблюдалась во всех анатомических областях толстой кишки. Средний возраст пациентов с ВПЧ-положительным КРР составил 60,3 года (от 45 до 86 лет), из них было 9 мужчин. Не обнаружено значимых ассоциаций между ВПЧ-положительным статусом и следующими факторами: полом, возрастом, употреблением табака или алкоголя, диабетом в анамнезе, семейным анамнезом любого рака или семейным анамнезом КРР. Достоверных ассоциаций между статусом ВПЧ и гистологической дифференцировкой, стадией опухоли или ее локализацией не наблюдалось. ВПЧ-16 был обнаружен в 12 из 19 ВПЧ-положителных образцов КРР (63,2%); остальные 7 (36,8%) соответствовали другим генотипам ВПЧ (нетипичным). ВПЧ-16 не был обнаружен в ВПЧ-положительном контрольном образце. Распределение опухолей с ВПЧ-16 по их локализации было следующим: 33,3% (4 из 12) — в проксимальных отделах ободочной кишки (слепая кишка, восходящая ободочная кишка и поперечная ободочная кишка), 50,0% (6 из 12) — в дистальных отделах (селезеночный изгиб, нисходящая ободочная кишка и сигмовидная ободочная кишка) и 16,7% (2 из 12) — в прямой кишке [26].
Исследование «случай-контроль», проведенное F. Gazzaz et al. [27] в период с января 2013 г. по декабрь 2014 г. в Саудовской Аравии, включало 132 пациента. Всем пациентам была проведена стандартная диагностическая колоноскопия. Пациенты с полипами или КРР считались группой «случай», остальные пациенты составили контрольную группу. Средний возраст пациентов — 53,0±15,9 года. У 60 пациентов эндоскопически были обнаружены полипы или КРР, а у 72 — воспалительный процесс или отсутствие патологии. Только 4 (0,8%) из 132 проанализированных образцов оказались положительными по гену ВПЧ. Статистический анализ не выявил какой-либо значимой связи между колонизацией ВПЧ и наличием КРР.
В литературе отмечается высокая распространенность ВПЧ в Южной Америке, Азии и на Ближнем Востоке — от 32% до 45%, в то время как в Северной Америке, Европе и Австралии этот показатель составил 3% и менее. Интересно, что географическая распространенность ВПЧ при КРР не соответствует глобальной структуре заболеваемости КРР. По-видимому, некоторые группы могут быть более восприимчивы, чем другие, к ВПЧ-ассоциированным колоректальным карциномам. В то время как ВПЧ-18 при КРР чаще выявляется в Азии и Европе, ВПЧ-16 при КРР более распространен в Южной Америке. Более того, анализ корреляции между наличием ВПЧ и КРР с использованием критериев Хилла показал, что результаты проведенных исследований не соответствуют эпидемиологическим принципам причинно-следственных связей [21].
Для лучшего понимания возможной роли ВПЧ в развитии КРР необходимы дополнительные крупномасштабные исследования с использованием стандартизированных методов, в процессе которых будут изучены интеграция вирусного генома и молекулярные основы канцерогенеза, связанного с ВПЧ.
Вирус Эпштейна — Барр
Вирус Эпштейна — Барр бессимптомно поражает более 95% здоровых взрослых людей во всем мире. Это онкогенный герпесвирус, связанный с различными неопластическими заболеваниями, такими как лимфопролиферативные заболевания у пациентов с ослабленным иммунитетом и эпителиальные опухоли. Злокачественные новообразования, ассоциированные с ВЭБ, демонстрируют необычное географическое распределение в мире, которое частично объясняется различиями в генетическом происхождении носителя (человека), факторах окружающей среды (климат, распространенность малярии) и пищевых привычках [28]. Геном ВЭБ состоит из двухцепочечной ДНК длиной около 172 КБ. Он кодирует вирусные онкогены, такие как ядерные антигены и латентные мембранные белки. Взаимодействие поверхностного белка ВЭБ gp350 с рецепторами CD21 и HLA класса II на В-лимфоцитах обеспечивает проникновение вируса в В-лимфоциты. Помимо В-клеток мишенями ВЭБ-инфекции могут быть другие типы клеток человека, такие как эпителиальные и кроветворные клетки (Т-клетки, гранулоциты и естественные киллеры). Однако механизмы инфицирования этих клеток могут отличаться от CD21-опосредованной интернализации, которая обычно наблюдается в В-клетках. ВЭБ вызывает инфекционный мононуклеоз (доброкачественное, самоограничивающееся заболевание) и ряд лимфопролиферативных и эпителиальных злокачественных новообразований, включая В-клеточные лимфомы (лимфома Беркитта, лимфома Ходжкина, посттрансплантационное лимфопролиферативное расстройство), Т-клеточные и NK-лимфомы, карциномы носоглотки и желудка. Кроме того, экспрессия ВЭБ также была продемонстрирована в нескольких других карциномах, таких как рак молочной железы, предстательной железы, полости рта, шейки матки и слюнных желез, для которых причинно-следственная связь еще не установлена.
Ассоциации ВЭБ с КРР был посвящен обзор Sh. Bedri et al. [29], данные для которого получены в результате поиска в MEDLINE/PubMed/PubMed Central по словам: вирус Эпштейна — Барр, ВЭБ, колоректальный рак / карцинома, рак толстой кишки / карцинома, рак прямой кишки / карцинома, опухоли толстой кишки. Поиск литературы закончился 1 июля 2018 г. В обзоре использовано 27 исследований. Для обнаружения ВЭБ в образцах (кровь, ткани) применяли иммуногистохимическое исследование (IHC), гибридизацию in situ (ISH) и ПЦР-анализы. В нескольких исследованиях использовались комбинированные анализы (IHC и ISH).
Были получены противоречивые данные о наличии ВЭБ в образцах КРР. Коэффициент ассоциации ВЭБ и КРР колеблется в широком диапазоне от 0% до 46%. Самое крупное исследование (n=274), проведенное Y.J. Cho et al. [30] с использованием иммуногистохимического исследования, не позволило обнаружить ВЭБ в раковых клетках ни в одном из тестируемых случаев. Однако опухолевые инфильтрирующие лимфоциты (TILs) были положительными в 12,8% случаев. Большинство исследований показали, что ВЭБ обнаруживается в 20–40% случаев КРР. D. Salyakina et al. [31] сообщили об общей коинфекции ВЭБ с другими вирусами в 20% образцов КРР (цитомегаловирус и герпесвирус человека 6B/HHV-6B/). S. Mehrabani-Khasraghi et al. [32] выявляли ВЭБ как при аденомах толстой кишки, так и при карциномах. Авторы использовали ПЦР для исследования 35 образцов толстой кишки (15 КРР и 20 аденом) и не обнаружили ни одного положительного случая. Аналогичные результаты получены в исследовании J. Sarvari et al. [33].
Коинфекции ВПЧ и вирусов семейства Herpesviridae
Эпителиальные клетки могут быть коинфицированы более чем одним видом вирусов, включая ВПЧ и ВЭБ. Коинфекции ВПЧ и ВЭБ могут играть важную роль в инициации и прогрессировании рака, способствуя возникновению и распространению карцином человека через перекрестные помехи онкопротеинов и сигнальных путей (β-катенин, JAK/STAT/SRC, PI3k/Akt/mTOR, RAS/MEK/ERK пути). ВПЧ и ВЭБ воздействуют на эпителиальные ткани схожим образом, что позволяет им трансформировать нормальные клетки в злокачественные в сотрудничестве с другим онкогеном. Оба вируса размножаются в верхних аэродигестивных эпителиальных клетках, а также в эпителии толстой и прямой кишки, стимулируя продуктивную и литическую фазы жизненного цикла ВПЧ и ВЭБ соответственно. Исследование K.R. Makielski et al. [34] продемонстрировало способность ВПЧ высокого риска к стабилизации и литической реактивации генома ВЭБ в дифференцированных эпителиальных клетках, что позволяет предположить, что коинфекция ВЭБ и ВПЧ повышает ВЭБ-опосредованный патогенез рака. Кроме того, исследования также показывают, что ВЭБ может играть косвенную роль в продвижении онкогенного патогенеза ВПЧ путем ингибирования естественных иммунных реакций, направленных на ВПЧ-трансформированные клетки. Это может происходить за счет синтеза вирусного продукта гена BCRF1, который является гомологом интерлейкина-10. Если продукты гена ВЭБ секретируются в экзосоме, клетки, инфицированные ВЭБ, могут влиять на микроокружение опухоли, что приводит к подавлению иммунных реакций в отношении ВПЧ. Исследования также показали, что присутствие ВЭБ может усиливать геномную нестабильность ВПЧ-инфицированных эпителиальных клеток, тем самым еще больше способствуя прогрессированию рака.
Интересно, что помимо литической репликации онкогенные вирусы могут способствовать иммуносупрессии при раке, вызывая повреждение ДНК. В последнее время было обнаружено, что мРНК аполипопротеина В, редактирующий фермент каталитический полипептид 3 (APOBEC3), стимулирует внутренний иммунитет от нескольких патогенов, включая вирусы. APOBEC3 может воздействовать как на ВПЧ, так и на ВЭБ, стимулируя мутации цитидин-урацила в вирусной ДНК. В то время как при раке молочной железы ВПЧ-18 стимулирует активность APOBEC3B, что приводит к нестабильности генома, при раке шейки матки бета-интерферон вызывает гипермутацию Е2 в ВПЧ-16 с помощью APOBEC3. Таким образом, предположительно вирусная инфекция приводит к индуцированной APOBEC3 интеграции вирусной ДНК в геном хозяина через нестабильность генома.
Были предложены различные варианты взаимодействия коинфекции ВПЧ и ВЭБ в патогенезе злокачественных эпителиальных заболеваний, происходящих из эпителия. Увеличение ВПЧ приводит к потере микроРНК, miR-145, которая понижает экспрессию KLF4. Таким образом, показано, что ВПЧ повышает экспрессию KLF4, и это в дальнейшем приводит к литической реактивации ВЭБ. Исследование K.R. Makielski et al. [34] показало, что ВЭБ сам по себе стимулирует экспрессию Е2f-чувствительного белка, а это указывает на то, что ВЭБ перепрограммирует летально дифференцирующиеся клетки для поддержки прогрессирования клеточного цикла онкогенами ВПЧ. Поскольку ВПЧ увеличивает способность эпителиальных клеток поддерживать жизненный цикл ВЭБ во время литической фазы, накопление ВЭБ в эпителиальных клетках может увеличить злокачественность. Стимуляция литического цикла в клетках может также повышать экспрессию различных вирусных и клеточных цитокинов, приводя к увеличению клеточной дифференцировки путем активации сигнальных путей, включая протеинкиназу R, митоген-активированные пути протеинкиназы (MAPK) и NF-kB. Кроме того, другие исследователи утверждают, что инфекция через ВЭБ может усиливать инвазивные свойства, проявляемые эпителиальными клетками, экспрессирующими Е6 и Е7 онкопротеины ВПЧ. Это еще раз подтверждает, что ВЭБ может быть ответственен за быстрое прогрессирование рака, связанного с ВЭБ/ВПЧ. Поэтому с учетом различной роли ВПЧ и ВЭБ в патогенезе рака онкопротеины ВПЧ могут взаимодействовать с онкопротеинами ВЭБ (LMP1 и/или EBNA1) и приводить к прогрессированию и метастазированию различных типов рака, включая КРР [35, 36].
По сообщению I. Gupta et al. [37], исследование совместного присутствия ВПЧ высокого риска и ВЭБ при КРР в группе боснийских пациентов показало высокую распространенность ВПЧ высокого риска и низкую выявляемость ВЭБ. Были использованы образцы от 64 (60%) мужчин и 42 (40%) женщин, полученные за период 2010–2017 гг. Средний возраст пациентов составил 65 лет (диапазон 41–86 лет), причем подавляющее большинство образцов было взято из прямой кишки (10 (296%) случаев). Остальные четыре образца были взяты из сигмовидной кишки и других отделов толстой кишки. Среди ВПЧ-положительных ректальных случаев наиболее распространенными генотипами были ВПЧ-16 и ВПЧ-18 (
50%), что согласуется с распределением ВПЧ в образцах рака шейки матки, которые ранее были зарегистрированы в боснийской популяции. Общая распространенность ВПЧ-16 и ВПЧ-18 составила около 23%. Для подсчета распространенности ВЭБ были одновременно учтены положительные пробы EBNA1 и LMP1, что составило в общей сложности 26 случаев. Коэкспрессия ВЭБ и ВПЧ наблюдалась примерно в 16% случаев КРР.
В 2016 г. в Иране S. Mehrabani-Khasraghi et al. [32] провели исследование, направленное на изучение молекулярных доказательств связи между присутствием ВПГ, ЦМВ и ВЭБ и развитием КРР, с использованием метода ПЦР. Было обследовано 15 пациентов с КРР, 20 пациентов с колоректальными полипами и 35 пациентов без новообразований. После извлечения ДНК использовали ПЦР для определения генома ВПГ, ЦМВ и ВЭБ с помощью специфических праймеров. Из 15 пациентов с КРР ДНК ВПГ была обнаружена в образцах опухоли 5 (33,3%) человек, в нормальной ткани, окружающей опухоль, ДНК ВПГ обнаружена также
в 5 (33,3%) случаях. Напротив, ДНК ВПГ не была обнаружена в образцах ткани пациентов с колоректальными полипами (0 из 20), а у 4 (20%) пациентов ДНК ВПГ обнаружена только в нормальной колоректальной ткани, окружающей полип. ДНК ВПГ также была обнаружена у 7 (20%) из 35 пациентов с незлокачественными заболеваниями.
Из 15 пациентов с КРР у 8 (53,3%) обнаружена ДНК ЦМВ в образцах опухоли, в то время как нормальная ткань, окружающая опухоль, была положительной по ДНК ЦМВ в 10 (66,7%) случаях. У 5 (33,3%) пациентов с КРР ДНК ЦМВ обнаружена как в опухолевой ткани, так и в сопоставимой нормальной ткани. У 20 пациентов с колоректальными полипами 50% образцов были положительными по ДНК ЦМВ в ткани полипа, а 70% показали наличие ДНК в нормальной окружающей ткани. У 7 (35%) пациентов с колоректальным полипом ДНК ЦМВ обнаружена как в ткани полипа, так и в окружающей ткани. ДНК ЦМВ идентифицирована у 13 (37,1%) из 35 пациентов с незлокачественными заболеваниями.
У пациентов с КРР ДНК ВЭБ обнаружена в 9 (60%) и 4 (26,7%) из 15 образцов, полученных из опухоли и нормальной ткани, окружающей опухоль, соответственно. У 2 (13,3%) пациентов с КРР ДНК ВЭБ обнаружена в опухолевой ткани и соответствовала ДНК ВЭБ в нормальной ткани. Из 20 пациентов с колоректальными полипами у 7 (35%) имелась ДНК ВЭБ в образцах полипа, в то время как у 11 (55%) пациентов ДНК ВЭБ обнаружена в нормальной ткани, окружающей полип. Кроме того, у 5 (25%) пациентов с колоректальными полипами обнаружена ДНК ВЭБ в ткани полипа и нормальной ткани. У 14 (40%) пациентов в группе без злокачественных образований (35%) также обнаружена ДНК ВЭБ.
Заключение
Таким образом, результаты анализа свидетельствуют об отсутствии прямых молекулярных доказательств, подтверждающих связь между ВПГ, ЦМВ и ВЭБ и колоректальными злокачественными новообразованиями у человека [38].
Современные научные данные о роли вирусов в патогенезе КРР недостаточны и противоречивы. Структура анализируемых исследований, объемы выборок, а также методы, используемые для выявления вирусов, заметно различаются и, следовательно, не позволяют получить достоверные результаты, что диктует необходимость дальнейшего изучения проблемы. Понимание механизмов, с помощью которых вирусы поддерживают и стимулируют вирулентность, является важным шагом на пути разработки терапевтических стратегий при раке, связанном с онковирусами. Вакцины против ВЭБ и ВПЧ могут быть использованы в качестве превентивных мер против инфекций, возбудителями которых являются данные онковирусы, и связанными с ними видами рака.
Сведения об авторах:
Петухова Юлия Юрьевна — аспирант ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России; 690002, Россия, г. Владивосток, пр-т Острякова, д. 2; заместитель главного врача по лечебной работе ГБУЗ «Приморский краевой онкологический диспансер»; 690105, Россия, г. Владивосток, ул. Русская, д. 59; ORCID iD 0000-0002-0724-9736.
Петухова Антонина Глебовна — студентка 6-го курса ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России; 690002, Россия, г. Владивосток, пр-т Острякова, д. 2; ORCID iD 0000-0002-0387-098Х.
Елисеева Екатерина Валерьевна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой общей и клинической фармакологии, проректор ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России; 690002, Россия, г. Владивосток, пр-т Острякова, д. 2; ORCID iD 0000-0001-6126-1253.
Апанасевич Владимир Иосифович — д.м.н., профессор института хирургии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России; 690002, Россия, г. Владивосток, пр-т Острякова, д. 2; ORCID iD 0000-0003-0808-5283.
Контактная информация: Петухова Юлия Юрьевна, e-mail: juliapetukhovavl@mail.ru.
Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах и методах.
Конфликт интересов отсутствует.
Статья поступила 27.04.2021.
Поступила после рецензирования 17.05.2021.
Принята в печать 01.06.2021.
Yulia Yu. Petukhova — postgraduate student of the Pacific State Medical University; 2, Ostryakova Avenue, Vladivostok, 690002, Russian Federation; Deputy Chief Officer for Clinical Care of the Primorsky Regional Oncological Dispensary; 59, Russkaya str., Vladivostok, 690105, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0724-9736.
Antonina G. Petukhova — 6th year student of the Pacific State Medical University; 2, Ostryakova Avenue, Vladivostok, 690002, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0387-098Х.
Ekaterina V. Yeliseeva — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of General and Clinical Pharmacology, Vice-Rector of the Pacific State Medical University; 2, Ostryakova Avenue, Vladivostok, 690002, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6126-1253.
Vladimir I. Apanasevich — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Institute of Surgery, Pacific State Medical University; 2, Ostryakova Avenue, Vladivostok, 690002, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0808-5283.
Contact information: Yulia Yu. Petukhova, e-mail: juliapetukhovavl@mail.ru.
Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.