отек головного мозга после химиотерапии

Отек головного мозга после химиотерапии

а) Общие рекомендации по химиотерапии опухоли головного мозга:
• Перед началом лечения должны быть проверены гематологические показатели, а также функция печени и печек.
• При наличии инфекции химиотерапия не проводится.
• Для женщин: исключить беременность; для мужчин и женщин: консультации в отношении контрацепции.
• Пациент должен лечиться у специалиста с опытом работы в химиотерапии.
• При расчете токсичности обращаться к общим критериям побочных эффектов, в таблице ниже приведены данные о гематологической токсичности.
• Доза определяется с учетом площади поверхности тела (ППТ). У пациентов с расчетной поверхностью тела >2,1 ППТ следует воспринимать как 2,1.

1. Протокол лучевого лечения с адъювантной и сопутствующей терапией темозоламидом глиом высокой степени злокачественности (протокол EORTC 26981). Лечение состоит из двух этапов: сопутствующей лучевой и химиотерапии темозоломидом, затем шесть циклов классического режима химиотерапии темозоломидом по 1-5 раз в день в течение четырех недель.

I. Темозоламид в сопутствующей фазе. Лучевая терапия (ЛТ) 60 Гр (30×2 Гр) в сочетании с темозоломидом (ежедневно в дозе 75 мг/м 2 ). Предполагаемая продолжительность: шесть недель; сопутствующий прием темозоломида не должен превышать семи недель.

• Прием темозоломида за один час до начала сеанса ЛТ в будние дни. В выходные дни и другие дни без ЛТ прием темозоломида продолжается и проводится в первой половине дня.

• Рекомендуется за час до первой и второй дозы темозоломида прием противорвотного средства (например, 8 мг ондансетрона, 1 мг гранисетрона). При сопутствующей химиолучевой терапии с низкими дозами ТМЗ противорвотная профилактика необходима лишь изредка.

• Продолжительность лечения:
— При впервые диагностированной глиоме после сопутствующей химиолучевой терапии не более шести циклов адъювантной терапии.
— При рецидиве заболевания до прогрессирования заболевания или 12 циклов.

• С первого по пятый день стандартного лечения темозоломидом рекомендуется прием противорвотных средств, так как тошнота и рвота могут быть очень серьезными, особенно в первый и второй дни. Так как 5-НТ 3-антагонисты могут вызвать запор, рекомендуется давать ондансетрон (8 мг) или гранисетрон (1 мг) один или два раза в день 1-3 дня, только при необходимости и с приемом за один час до темозоломида.

• Перед каждым циклом лечения темозоломидом должен быть получен общий анализ крови (ОАК) (за 72 ч). Контроль проводится на 21 день первого цикла или после увеличения дозы.

• Снижение дозы на один уровень (обычно примерно на 21-й день) в случае гематологической токсичности 3 или 4 класса или в начале следующего цикла при задержке более трех недель из-за токсичности.

• Лечение прекращают в случае 3-й степени кардиотоксичности, 4-й степени гематологической токсичности или 3-й степени негематологической токсичности в дозе 100 мг/м 2 в день (500 мг/м 2 за цикл), или негематологической токсичности 4-го класса (за исключением тошноты и рвоты).

• Следующий цикл может начаться, если уровень нейтрофилов > 1,5 х 10 9 /л и/или тромбоцитов >100х 10 9 /л в 29 день = 1-й день следующего цикла, и при отсутствии негематологической токсичности (за исключением алопеции):
— В противном случае — задержка следующего цикла до возникновения указанного состояния.
— Если вопрос не решен в течение трех недель, следует прекратить лечение.

IV. Альтернативные режимы дозирования темозоламида:

• Используются и некоторые другие схемы темозоломида с более плотной дозировкой в течение нескольких дней каждые четыре недели. Наиболее часто используются:
— Неделя через неделю: чередуется одна неделя ежедневного приема и одна неделя отдыха.

• Уровни дозировки: 100 мг/м 2 ежедневно, 125 мг/м 2 ежедневно, 150 мг/м 2 ежедневно.
— Три недели через неделю: три недели ежедневного приема, затем одна неделя отдыха.

• Используется дозировка: 75 мг/м 2 ежедневно, 100 мг/м 2 ежедневно.

• Тошнота и рвота часто менее выражены, чем при стандартном режиме дозирования.

• Усталость, недомогание и т. д., могут быть более выраженными, усиливаясь после новых циклов.

• Лимфопения является побочным эффектом всех таких режимов. Рекомендуется мониторинг CD4+, с профилактикой ПЦП если CD4+ ниже 200/мм 3 (и продолжение до восстановления уровня > 200/мм 3 ).

• Начать с низкой дозы, если перед этим проводилась химиотерапия.

• Уменьшить дозировку и начать новый цикл в соответствии с приведенными рекомендациями в течение 1-5 дней 4 раза в неделю.

• Рассмотреть возможность перехода на стандартное лечение в случае изнурительных общих симптомов.

• Рекомендуемая продолжительность лечения при рецидивирующих опухолях: до одного года.

в) PCV химиотерапия опухоли головного мозга:

• Каждый курс стандартной химиотерапии PCV состоит из:
— CCNU (ломустин), 110 мг/м 2 перорально в первый день с противорвотными средствами (метоклопрамид или домперидон, в случае необходимости ондансетрон или аналогичные средства).
— Прокарбазин (натулан), 60 мг/м 2 внутрь в течение 14 дней каждого цикла на 8-21 дни.
— Винкристин, 1,4 мг/м 2 на 8 и 29 день каждого цикла (максимум 2 мг).

• Полный курс терапии повторяется каждые шесть недель (42 дня), максимум шесть циклов.

• Эффективность винкристина была поставлена под сомнение, и многими врачами этот препарат не включается в схему.

• Токсичность проявляется в основном кумулятивной миелосупрессией, тошнотой, алопецией, повышенной утомляемостью, потерей аппетита, нарушением функции печени и полинейропатией (винкристин).
— Прокарбазин может вызвать аллергическую реакцию кожи.
— Прием тирамин-содержащих продуктов, таких как красное вино, сыр, бананы во время лечения прокарбазином, может вызвать гипертонический криз (эффект моноаминоксидазы). Пациенты должны быть предупреждены о дисульфирам-эффекте после приема алкоголя (головная боль, слабость и потливость).

• Тошнота и рвота, вызванные схемой PCV, как правило, контролируются обычными противорвотными средствами, такими как домперидон или метоклопрамид.

• Контроль показателей:
— Гематологические параметры на 1, 8 и 43 сутки (= 1-й день следующего цикла).
— Биохимический анализ перед началом каждого цикла.

• Модификации дозировки:
— Если схема используется после предыдущей химиотерапии темозоломидом в сочетании с облучением: уменьшить дозу CCNU и прокарбазина на 25%.
— При снижении лейкоцитов 9 /л или тромбоцитов 9 /л в первый день:
• CCNU задерживается на одну неделю.

В случае последующей лейкопении 9 или тромбоцитопении 9 лечение откладывается еще на неделю. Если лейкопения или тромбопения сохраняются после этого, необходимо прекратить химиотерапию.

• В случае задержки цикла на две недели из-за токсичности снизить дозировку CCNU и прокарбазина на 25%.

— Уменьшить дозу CCNU и прокарбазина на 25% в случае 3/4 класса лейко- или гранулоцитопении, или в случае 3/4 класса тромбоцитопении.

— В случае уровня лейкоцитов 9 /л или тромбоцитов 9 /л на 8-й день:

• Винкристин и прокарбазин откладывают на одну неделю. В случае стойкой лейкопении ( 9 ) или тромбоцитопении ( 9 ) лечение откладывается еще на неделю. Если гематологические нарушения сохраняются и далее, лечение прекращается.

— Уменьшить дозу CCNU и прокарбазин на 25% в случае 3 степени гематологической токсичности и 2 или 3 степени негематологической токсичности.

— Прекращение лечения в случае:
• 3 степени кардиотоксичности.
• 4 степени гематологической токсичности или 3 степени негематологической токсичности, несмотря на снижение дозы.
• Любой негематологической токсичности 3 степени (за исключением тошноты и рвоты).

— В случае аллергической реакции кожи прием прокарбазина должен быть прекращен.

— Винкристин отменяется в случае 2 степени нейротоксичности.

— В связи с кумулятивной миелосупрессией CCNU продолжение лечения при маргинальных гематологических нарушениях приведет к более высокой токсичности в последующих циклах.

— Как правило, печеночные нарушения постепенно уменьшаются.

г) BCNU (кармустин) для химиотерапии опухоли головного мозга. 60 мг/м 2 в 1-3 дни каждые 8 недель:

• Наиболее распространенной схемой для BCNU (кармустина) является 130-200 мг/м 2 каждые 6 недель, но 8-недельный прием в дозе 80 мг/м 2 оказался эффективным в исследовании на 40 пациентах с глиомами высокой степени злокачественности. Исследование пациентов с мультиформной глиобластомой с предварительным лечением темозоломидом (в комбинации химиолучевой терапии) показало значительную гематологическую токсичность при такой дозировке и снижении дозировки до 60 мг/м 2 в 1-3 день восьминедельного цикла.

• Основные побочные эффекты: гематологическая токсичность, токсическое поражение печени, тошнота и легочная токсичность.

• BCNU вводят внутривенно с первого по третий день в дозе 60 мг/м 2 /день (доза на цикл 180 мг/м 2 ) каждые 8 недель. Назначают противорвотные средства (метоклопрамид, домперидон).

• Противопоказания: заболевания легких в анамнезе, так как возможно действие на функцию легких; необходимо оценить функцию по диффузионной емкости оксида углерода, которая должна быть выше 60% прогнозируемого значения.

• Контроль показателей:
— Гематологические параметры на 21, 28, 35, 42, 65 сутки (= первый день следующего цикла).
— Биохимический анализ перед началом каждого цикла.

• Модификации дозировки:
— В случае количества лейкоцитов 9 /л или тромбоцитов 9 /л в первый день—задержка до восстановления.

• Если гематологическая токсичность не регрессирует в течение двух недель или повторяется токсичность 2 степени в ходе последующего цикла, следует прекратить лечение.
— В случае гематологической токсичности 3-й степени дозировка для следующего цикла снижается на 25%.
— В случае гематологической токсичности 4 степени дозировка для следующего цикла снижается на 50%.
— При негематологической токсичности:

• Не начинать следующий цикл, пока вся токсичность (за исключением алопеции) не регрессирует до 1 степени или менее.

• При печеночной токсичности 2 степени дозировка следующего цикла снижается на 25% после возвращения к нормальным показателям.

• При печеночной токсичности 3 степени дозировка следующего цикла снижается на 50% после возвращения к нормальным показателям.

• В случае легочной токсичности 3 или 4 степени лечение следует прекратить.

• В случае любой негематологической токсичности 4 степени или непеченочной токсичности 3 степени (за исключением тошноты, рвоты и алопеции) лечение необходимо прекратить.

• Если негематологическая токсичность не восстанавливается в течение первого месяца или если негематологическая токсичность повторяется в последующем цикле до степени >2, следует прекратить лечение.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Злокачественные опухоли головного мозга

Злокачественные новообразования центральной нервной системы очень агрессивны, быстро растут и разрушают ткань мозга. При их обнаружении операцию по удалению опухоли желательно проводить как можно раньше, до развития тяжелого необратимого неврологического дефицита.

Нейрохирурги клиники НАКФФ проводят сложнейшие операции при глиобластомах и других новообразованиях ЦНС высокой степени злокачественности. Врачи могут безопасно удалить даже глубоко залегающие опухоли, так как перед вмешательством они выявляют функционально важные зоны мозга, чтобы не повредить их во время операции.

Какие бывают злокачественные опухоли мозга

Самые распространенные опухоли мозга – это глиомы и менингиомы. Первая группа развивается из мозговой ткани, вторая – из оболочек мозга. Большинство менингиом – доброкачественные, и только 1% приходится на менингиомы третьей, самой высокой степени злокачественности. В то же время большинство глиом – злокачественные.

Самая частая опухоль этого типа – глиобластома. Для глиом выделяют 4 степени злокачественности новообразований, и глиобластома имеет четвертую, самую высокую степень. Проблема её лечения заключается в том, что она часто располагается в глубине мозга, и до неё трудно добраться. К тому же, опухоль не имеет четкой границы: она врастает в окружающие здоровые ткани.

Даже самые агрессивные новообразования обычно не дают метастазов за пределы центральной нервной системы. Но они распространяются в пределах мозга, а при росте разрушают окружающие здоровые ткани.

На практике нейрохирургу, который оперирует взрослых пациентов, среди всех злокачественных новообразований чаще всего приходится сталкиваться с глиобластомой или метастатическими опухолями рака другой локализации. Большинство других образований встречаются очень редко или имеют доброкачественную природу.

Как лечат опухоли мозга?

Чаще всего для лечения опухолей мозга используют три метода:

Самый эффективный способ лечения – хирургическая операция. Два других способа имеют множество недостатков, поэтому применяются как дополнительные методики или у пациентов с противопоказаниями к операции.

Проблема медикаментозного лечения состоит в том, что большинство препаратов плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. К тому же, успехи лечения далеко не самые выдающиеся. При глиобластоме стандартный препарат для химиотерапии увеличивает продолжительность жизни человека в среднем на 10 недель.

Методы лучевой терапии часто позиционируются как альтернатива операции. Пациентов впечатляют и названия процедур: Кибернож, Гамма-нож. Складывается впечатление, что опухоль «вырезается» из головы радиацией, быстро и безболезненно. Но правда заключается в следующем:

В силу этих причин лучевая терапия всё же не считается основным радикальным методом лечения злокачественных новообразований мозга и не может использоваться как альтернатива операции. Облучение должно дополнять, а не замещать нейрохирургический метод лечения. Если лучевая терапия применяется вместо, а не в дополнение к операции, то такие случаи связаны исключительно с глубоким залеганием опухоли, до которой нельзя добраться из-за угрозы тяжелого неврологического дефицита, или наличием медицинских противопоказаний к операции.

Преимущества хирургического вмешательства:

Как проводят операцию?

Нейрохирургические операции по удалению злокачественных опухолей – сложные и высокотехнологичные. Врачу важно удалить новообразование полностью, и при этом не повредить функционально значимые зоны мозга.

Процедуры, определяющие успех операции, часто начинаются ещё до её начала. Врачи проводят тщательное обследование пациента, особенно при глубоком залегании опухоли. Они определяют границы опухоли при помощи ПЭТ или функциональной МРТ. Затем требуется выявление функционально значимых зон, чтобы обойти их, рассекая мозговую ткань. Для этого используется функциональное картирование и электрофизиологическое исследование. При необходимости исследования могут быть выполнены прямо во время операции.

Операция проводится под стереотаксическим контролем. Стереотаксис позволяет врачу идеально ориентироваться внутри черепа пациента. Классический вариант подразумевает использование жесткой рамы, которую фиксируют винтами к надкостнице. В последние годы получили распространение системы безрамного стереотаксиса.

Важнейшая задача нейрохирурга, определяющая успех операции, состоит в полном удалении опухоли. Но для этого её нужно отличить от здоровой ткани. Выглядят они практически одинаково. Чтобы найти границы новообразования, используется флуоресцентная диагностика и лазерная спектроскопия. Врач использует вещество, которое поглощается патологическими клетками и заставляет их светиться.

Немецкое исследование с участием 350 пациентов показало, что без флуоресцентной диагностики только у 1 из 3 пациентов глиобластому удается удалить полностью, а при её использовании – в 2/3 случаев. Вероятность отсутствия рецидива опухоли в течение 6 месяцев после операции увеличивается в 2 раза.

Источник

Лечение ОРВИ у онкологических пациентов

Больные, находящиеся на лечении по поводу злокачественных новообразований, за счет измененного иммунного статуса подвержены простудным заболеваниям, которые в свою очередь еще больше истощают защитные силы организма и затрудняют терапию основного диагноза

ОРВИ при злокачественных новообразованиях: риски и сложности терапии

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), в том числе и грипп, составляющие основную долю инфекционной патологии населения всех возрастов, представляют существенную угрозу пациентам из групп риска: пожилым, беременным, детям младшего возраста и пациентам с хроническими заболеваниями, в том числе онкологическими.

Больные, находящиеся на лечении по поводу злокачественных новообразований, за счет измененного иммунного статуса подвержены простудным заболеваниям, которые в свою очередь еще больше истощают защитные силы организма и затрудняют терапию основного диагноза.

При ОРВИ на фоне онкологического процесса лечащий врач сталкивается со следующими трудностями:

Таким образом, можно сказать, что необходимость в профилактике и терапии ОРВИ у онкологических пациентов неоспорима, но последнее упомянутое обстоятельство резко ограничивает выбор конкретного средства.

Варианты противовирусной терапии

Вирус-специфические препараты римантадин, занамивир и осельтамивир доказали свою эффективность, которая распространяется однако только на вирус гриппа. Кроме того, эти средства имеют ряд противопоказаний, которые зачастую делают невозможным их применение у онкологических пациентов.

В связи с вышесказанным сегодня как никогда высока потребность в противовирусных препаратах, действующих не на инфекционный агент, а на иммунные защитные механизмы.

Оптимальное противовирусное средство, которое может быть рекомендовано для онкологической практики, должно:

Перспективы использования иммуномодуляторов

Указанным критериям в полной мере соответствуют иммуномодулирующие средства, благодаря чему интерес к ним клиницистов-онкологов в последние годы резко возрос.

Эргоферон: элегантное решение непростого вопроса

Главной особенностью релиз-активных препаратов является способность воздействовать на биологически активные молекулы мишени (эндогенные регуляторы), модифицируя их физико-химические свойства. Эффект проявляется не только на молекулярном, но и на клеточном, органном, системном и организменном уровнях.

Так, прием Эргоферона усиливает функциональную активность макрофагов, натуральных киллеров и ИФН при помощи релиз-активных антител к ИФН-γ и CD4+. На этапе цитотоксических клеточных реакций CD8+ и CD4+ Т-лимфоцитов Эргоферон поддерживает противовирусный иммунитет при участии компонента релиз-активных антител к CD4+. На более поздних этапах релиз-активные антитела к CD4+ через стимуляцию рецепторов CD4 Тх2 поддерживают гуморальный противовирусный иммунитет.

Клинический опыт

Эргоферон применяется в клинической практике с 2011 года, и его эффективность была доказана в ходе рандомизированных клинических исследований. На данный момент завершено 3 клинических исследования и продолжаются еще 4.

Исследований по лечению ОРВИ именно у онкологических больных не проводилось. Однако в клинической практике накоплен опыт назначения Эргоферона госпитализированным больным с солидными опухолями (Шаповалова Ю.С). Учитывая актуальность проблемы отсрочек курсов химиотерапии и продления сроков госпитализации, в 2012 г. был разработан внутрибольничный протокол лечения ОРВИ у госпитализированных пациентов с солидными злокачественными новообразованиями. В него включены следующие противовирусные препараты: для лечения гриппа – ингибиторы нейраминидазы занамивир и осельтамивир, а также римантадин, умифеновир и Эргоферон; для лечения ОРВИ – умифеновир и Эргоферон. Эргоферон применялся в виде монотерапии (37 пациентов) или в комбинации с римантадином (14 пациентов) в течение первых 48 часов от начала проявления симптомов заболевания. Все пациенты выздоровели через 5-9 дней лечения; нежелательных реакций, связанных с изучаемой терапией, отмечено не было. Учитывая благоприятный профиль переносимости Эргоферона и отсутствие гепатотоксичности, его применение может быть востребовано для лечения ОРВИ у пациентов онкологического профиля, в том числе находящихся в процессе химиотерапии.

Выводы

Как доказали результаты экспериментальных и клинических исследований Эргоферон является перспективным противовирусным препаратом с принципиально новым механизмом и мишенями воздействия, и он может помочь решить проблему лечения больных в условиях изменчивости антигенных свойств вирусов и исходно скомпрометированного иммунного статуса. Комплексный препарат, сочетающий противовирусное, иммуномодулирующее, противовоспалительное и антигистаминное действие, оказывает выраженный терапевтический эффект при ОРВИ у пациентов с онкологической патологией. Препарат имеет благоприятный профиль безопасности, и его назначение позволяет снизить лекарственную нагрузку и риск лекарственного взаимодействия с противоопухолевыми препаратами.

1 Шаповалова Ю.С. Клинико-фармакологическое обоснование и опыт применения инновационного релиз-активного препарата в лечении острых респираторных вирусных инфекций. Справочник поликлинического врача. 2015;2:38-42.

2 Heaton NS et al. Genome-wide mutagenesis of influenza virus reveals unique plasticity of the hemagglutinin and NS1 proteins. Proc Natl Acad Sci USA 2013; 25.

3 Антимикробная терапия по Джею Сэнфорду. Под ред. Д.Гилберта, Р.Меллеринга мл., Дж.Элиопулоса и др. М.: ГРАНАТ, 2013.

4 Артамонова Е.В. Модификаторы биологических реакций (иммуномодуляторы, интерфероны, интерлейкины) в терапии злокачественных опухолей. Эффективная фармакотерапия. 2014; 14: 8-21.

5 Сыроешкин А.В., Никифорова М.В., Колдина А.М., Горнак А.А., Тарабрина И.В. Лекарственные препараты на основе релиз-активных антител. Справочник поликлинического врача. 2018 (3):15-20

6 Эпштейн О.И. Сверхмалые дозы (история одного исследования). М.: Изд-во РАМН, 2008.

7 Жавберт Е.С., Дугина Ю.Л., Эпштейн О.И. Противовоспалительные и противоаллергические свойства антител к гистамину в релиз-активной форме: обзор экспериментальных и клинических исследований. Детские инфекции. 2014; 1: 40-3.

8 Архивъ внутренней медицины. 2013; 14 (6): 46.

9 Шиловский И.П., Корнилаева Г. В., Хаитов М.Р. Новые возможности в терапии респираторно-синцитиальной вирусной инфекции: данные доклинического исследования препарата Эргоферон. Иммунология. 2012; 33 (3): 144-8.

10 Геппе Н.А., Валиева С.Т., Фараджева Н.А., Оганян М.Р., Мырзабекова Г.Т., Жанузаков М.А., Катарбаев А.К., Скучалина Л.Н., Айткулуев Н.С., Кабаева Д.Д., Раупов Ф.О., Ибадова Г.А., Шамсиев Ф.С., Наврузова Ш.И., Хусинова Ш.А., Нурмухамедова Р.А., Абдрахманова С.Т. Лечение ОРВИ и гриппа в амбулаторно-поликлинической практике: результаты международной наблюдательной неинтервенционной программы «Эрмитаж». Терапия. 2017;8(18):63–78.

11 Taniguchi K, Petersson M, Höglund P et al. Interferon gamma induces lung colonization by intravenously inoculated B16 melanoma cells in parallel with enhanced expression of class I major histocompatibility complex antigens. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84 (10): 3405-9.

12 Артамонова Е.В. Модификаторы биологических реакций (иммуномодуляторы, интерфероны, интерлейкины) в терапии злокачественных опухолей. Эффективная фармакотерапия. 2014; 14: 8-21.

Источник

Материалы конгрессов и конференций

X РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС

ХИМИО- И ХИМИОЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ МЕТАСТАЗОВ НЕКОТОРЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ В ГОЛОВНОЙ МОЗГ

М.Б. Бычков, В.А. Горбунова, Д.Р. Насхлеташвили, З.П. Михина
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Метастазы в головной мозг – серьезное осложнение опухолевого процесса, которое отмечается у 12–20% онкологических больных. В структуре метастатического поражения головного мозга первое место занимает рак легкого (48%), далее следуют рак молочной железы (15%), меланома (9%), рак толстой кишки (5%), рак почки (4%). Метастазы в мозг сарком, семином и других опухолей бывают реже (Alfred Yung W.K., 2003 г.).

По числу больных, у которых выявлены метастазы в головной мозг, рак легкого (РЛ) у мужчин и рак молочной железы (РМЖ) у женщин занимают ведущее место (7, 17). Метастазы в головной мозг обнаруживаются на аутопсии у 25% больных, умерших от злокачественных новообразований. Прижизненно поражение головного мозга диагностируется примерно в 1,5–3 раза реже по сравнению с находками на вскрытии (7, 8, 23).

Обычно метастазы в мозг развиваются в течение от 6 месяцев до 2 лет после выявления первичной опухоли и ассоциируются с прогрессированием болезни. Метастазы в мозг могут проявляться в любое время заболевания раком, чаще возникают метахронно, но могут проявляться синхронно или даже до выявления первичной опухоли. Внутримозговые метастазы в 10–22% могут быть первым проявлением заболевания либо обнаруживаться во время лечения. Однако в наибольшей степени сроки их выявления зависят от биологических особенностей первичной опухоли. Так, при мелкоклеточном раке легкого (МРЛ) метастазы в головном мозге обнаруживаются в большинстве случаев (50–80%) в течение первого–второго года заболевания, а при РМЖ – в более отдаленные сроки – от 3–4 до 15 лет и более (8, 13, 19). По данным некоторых исследований неблагоприятным прогностическим фактором для больных раком молочной железы, указывающим на повышенный риск метастазирования в головной мозг, является гиперэкспрессия HER2/neu в первичной опухоли (11, 16, 17).

В последние годы отмечается рост числа больных с метастазами в головной мозг. При этом увеличение частоты клинически проявляемых метастазов связано как с совершенствованием диагностики за счет внедрения в клиническую практику рентгеновской компьютерной (РКТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ), так и с увеличением продолжительности ремиссий вследствие использования более эффективных современных программ лечения.

Метастазы в мозг всегда гематогенные, они продуцируют и секретируют ангиогенные субстанции, что делает их васкуляризируемыми и позволяет опухолевым клеткам легче проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Симптомы метастатического поражения головного мозга обычно развиваются в течение нескольких недель и зависят от размеров, числа и локализации метастазов.

Ранее считалось, что только жирорастворимые препараты могут проникать в головной мозг, однако в исследовании Vick с соавт. (1977 г.) было показано, что функция ГЭБ сильно различается при наличии поражения головного мозга по сравнению с нормальным, и он перестает выполнять «барьерную» функцию в присутствии опухоли.

Hasagawa с соавт. (1979 г.) отметили, что жирорастворимость не является обязательным условием проникновения препарата в ткани мозга и, что водорастворимые лекарственные вещества, такие как метотрексат, циклофосфан и цисплатин способны проникать в опухолевые клетки после их парентерального введения.

В настоящее время считается, что ГЭБ играет важную роль у больных с метастазами в мозг, но его защитные свойства ограничены нормальной тканью мозга, а не самим метастазом. Приводятся данные о том, что нарушение функции ГЭБ наступает уже при размерах метастаза около 1 мм (1, 21, 23).

На основании полученных результатов лечения метастатических опухолей головного мозга определены факторы, при которых лекарственное лечение может быть эффективным. Прежде всего это чувствительность первичной опухоли к системной химиотерапии (наилучшие результаты получены у больных МРЛ и РМЖ); супратенториальное расположение метастазов (лечение метастазов в задней черепной ямки оказалось менее эффективным по сравнению с другими областями мозга); множественные мелкоочаговые метастазы. Благоприятными признаками также являются отсутствие других отдаленных метастазов и длительный интервал между диагностикой первичной опухоли и метастазами в мозг (больные с более коротким интервалом имеют худший прогноз).

Выбор метода лечения (операция, лучевая терапия, химиотерапия) зависит от распространенности опухолевого процесса, морфологической характеристики опухоли, возраста больных и общего состояния.

По данным различных исследований, медиана продолжительности жизни больных с метастазами в мозг составляет без лечения 1-2 месяца, у получающих кортикостероиды – 2-3 месяца, у получавших лучевую терапию (ЛТ) – 3-6 месяцев, у подвергнутых оперативному лечению и последующему облучению мозга – 10-16 месяцев, у получающих химиотерапию (при чувствительных к химиотерапии нозологических формах) – 8-12 месяцев (Wen P.Y. et al., 2001 г.).

В отделении химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России в течение длительного периода времени проводятся исследования по изучению эффективности различных схем химиотерапии у больных с метастатическим поражением головного мозга.

Схема AVP впервые разработана в отделении химиотерапии, где проводилось изучение её эффективности при метастазах в головной мозг МРЛ (2, 3, 4, 6, 10, 12).

Медиана продолжительности жизни больных с объективным эффектом составила 9,4±1,4 месяцев по сравнению с 7,0±0,7 месяцев у пациентов со стабилизацией или прогрессированием метастазов в головном мозге. Около 40% больных прожили год и 27% – два года в группе AVP при достижении объективного эффекта со стороны внутримозговых метастазов; и все больные при отсутствии эффекта прожили менее 10 месяцев (рис. 1).

При сравнении AVP и других схем (CAV, AC и др.) отмечались достоверно лучшие показатели как по полным (52,0% и 12%), так и по объективным ответам в головном мозге (62,3% и 24%) при использовании AVP (p=0,0035 и 0,0067, соответственно).

В отделении химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России в настоящее время проводится изучение других режимов химиотерапии при метастазах МРЛ в головной мозг.

Так, продолжается изучение комбинации ArDV (араноза + доксорубицин + винкристин) во 2-й линии лечения больных распространенным МРЛ. Лечение проводится по схеме: араноза 1000 мг в/в в 1 и 2 дни, доксорубицин 40 мг/м² в/в в 1-й день, винкристин 2 мг в/в в 1-й день 21-дневного цикла. При использовании данного режима химиотерапии у 10 больных МРЛ с метастазами в головной мозг, получавших ранее химиотерапию, у 3-х пациентов достигнута полная регрессия в мозге, у 1 – частичная регрессия.

Таблица 1.
Эффективность режима ArDV (араноза + доксорубицин + винкристин) во II линии химиотерапии больных МРЛ с метастазами в головной мозг (данные отделения химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России).

В отделении химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России продолжается изучение комбинированной химиотерапии по схеме: кампто 60 мг/м² внутривенно в 1, 8 дни + цисплатин 80 мг/м² внутривенно в 1 день у больных распространенной формой МРЛ в качестве I линии лечения. При оценке эффекта химиотерапии метастазов в головной мозг (по данным РКТ головного мозга с внутривенным контрастированием) у 3 из 10 больных (30%) зарегистрирована частичная регрессия опухоли, у 2 (20%) – полная регрессия метастазов в мозг (9).

В последние годы в мире проводится ряд клинических исследований по изучению эффективности новых схем химиотерапии у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с метастатическим поражением головного мозга.

Quadvlieg V. c соавт. (2004 г.) показали высокую эффективность схемы химиотерапии: гемцитабин 1000 мг/м² внутривенно в 1 и 8 дни + цисплатин 50 мг/м² внутривенно в 1 и 8 дни (20). Курсы химиотерапии проводились каждые 3-4 недели. В целом, при лечении были достигнуты 9 полных регрессий в головном мозге (25%) и 14 частичных регрессий (39%). Таким образом, общий эффект составил 64% (23 из 36 больных). Медиана продолжительности эффекта составила 6,8 мес.

В настоящее время проводятся исследования по изучению эффективности темодала при метастазах в головной мозг в монохимиотерапии, в сочетании с лучевой терапией, а также в составе лекарственных комбинаций (15).

Таблица 2.
Темодал при метастазах злокачественных опухолей в мозг (данные отделения химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России).

Предварительные исследования показывают, что темодал в сочетании с ЛТ увеличивает эффективность лечения метастазов в головной мозг у больных с солидными опухолями на 20-30% в сравнении с одной ЛТ (5).Данные мультицентрового исследования выживаемости больных с метастазами НМРЛ в мозг, получавших лечение темодалом в комбинации с ЛТ по сравнению с одной ЛТ показаны в таблице 3.

Таблица 3.
Выживаемость больных с метастазами НМРЛ в мозг, получавших лечение темодалом в комбинации с лучевой ЛТ по сравнению с ЛТ в самостоятельном варианте.

Таблица 4.
Темодал + лучевая терапия у больных с метастазами в головной мозг (данные ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России).

В настоящее время продолжаются исследования по изучению сочетания новых противоопухолевых препаратов (кампто, топотекан) с ЛТ при лечении больных с метастатическим поражением мозга.

В последние годы проводятся исследования по изучению эффективности таргетных препаратов у больных с метастазами в головной мозг. Как показали предклинические исследования, отмечается гиперэкспрессия рецепторов эпидермального фактора роста в опухолевой ткани при метастатическом поражении головного мозга и первичных опухолях мозга.

Основываясь на этих данных, Giovanni L.С. с соавт. (2004 г.) изучали эффективность препарата ZD1839 (иресса) у больных НМРЛ с метастазами в головной мозг. В исследование были включены 35 больных НМРЛ (26 мужчин и 9 женщин). 28 больных ранее получали цисплатин-содержащие схемы химиотерапии, 16 проводилась ЛТ на область головного мозга. Схема лечения: иресса 250 мг/сутки внутрь, до прогрессирования болезни. У 5 (17%) больных была достигнута частичная регрессия, у 7 – стабилизация (24%). Таким образом, контроль роста опухоли был отмечен у 12 (41%) пациентов. Результаты данного исследования показывают, что Иресса эффективна у больных с метастазами НМРЛ в головной мозг, получавших ранее лечение (химио- и лучевую терапию).

1. Бредбери М. Концепция гематоэнцефалического барьера. М., «Медицина», 1983, с. 480.

2. Бычков М.Б., Горбунова В.А., Орел Н.Ф., Егоров Г.Н., Насхлеташвили Д.Р. Лекарственная терапия метастазов в головной мозг. Вестник Московского Онкологического Общества, 2004 г., №1 (504).

4. Бычков М.Б., Орел Н.Ф., Насхлеташвили Д.Р. Современные возможности лекарственного лечения мелкоклеточного рака легкого. В кн.: Этюды химиотерапии. М., 2000, с. 70–74.

6. Горбунова В.А., Бычков М.Б., Михина З.П., Войнаревич А.О., Насхлеташвили Д.Р. Химиотерапия больных раком молочной железы с метастазами в головной мозг. Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ 25-28.05.2004 г., часть II, стр. 256-257.

7. Идрисова М.И. Поражение головного мозга при раке легкого. Дисс. канд. мед. наук, М., 1980, 212 стр.

8. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы. «Грифон», Санкт-Петербург, 1997, с. 254.

9. Насхлеташвили Д. Р. Кампто (Иринотекан) в лечении первичных и метастатических опухолей головного мозга. Журнал “Врач”, 2005 г., №12, стр. 67-69.

10. Орел Н.Ф. Новые производные нитрозомочевины. В книге.: Новые цитостатики в лечении злокачественных опухолей, М., 1998, с. 25–39.

11. Altaha R., Crowell E., Ducatman B., Higa G., Abraham J.; West Virginia University, Morgantown, WV. Risk of brain metastases in HER2/neu-positive breast cancer. Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol 22, No 14S (July 15 Supplement), 2004: 682.

12. Bychkov M.B. Gorbounova V.A,. Marenich A.F, Voinarevich A.O. D.R. Naskhletashvili Combined chemotherapy with AVP (Nidran + Vepesid + Cisplatin) in patients with extensive lung cancer. – Lung cancer. Vol. 29, Supplement 1, 2000, p. 37-38.

13. Fisher B., Osborne C.K., Margolese R.G. Bloomer W.D. Neoplasms of the breast. In: Cancer medicine, vol. 2, 4th ed. Holland J.F., Bast R.C. Morton D.L., Frei III E., Kufe D.W., Weichselbaum R.R. Williams & Wilkins. Baltimore, Philadelphia, London, Paris, Bangkok, Buenos Aires, Hong Kong, Munich, Sydney, Tokyo, Wroclaw, 1997, p. 2349–2429.

14. French L.A., Galicich J.H. The use of steroid for control of cerebral edema. Clin. Neurosurg., 1964, 10, p. 212–223.

15. Gorbounova V.A., Bychkov M.B., Michina Z.P., Naskhletashvili D.R., Tеmozolomide in patients with brain metastases. 16th International Congress of Anti-Cancer Treatment (01-04/02/2005 г., Paris, France). Abstract book, p. 306.

16. Heimberger, et al. Cl. Cancer Res., 2002; 8: 3496-3502.

17. Herrero A., Grandez R., Puertolas T., Alonso Orduna V., Martinez Trufero J., Pazo Cid R., Artal A., Lao J., Ruiz de Lobera A., Anton Torres A.; Hospital Miguel Servet, Zaragoza, Spain. High incidence of brain metastases at the time of death in women with metastatic breast cancer treated with trastuzumab. Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol 22, No 14S (July 15 Supplement), 2004: 765.

18. Lai R.K., Dang C., Thaler H., Malkin M.G. The incidence of brain metastases in HER2/neu+ stage IV breast cancer patients. ASCO, 2001, abstract 2014.

19. Nieder C., Niewald M., Hagen T. Brain metastases of bronchial and breast carcinoma. Differences in metastatic behavior and prognosis. Radiologie, 1995, 35, 11, p. 816–821.

20. V. Quadvlieg, L. Bosquee, M. Gustin, N. Barthelemy; CHU LIEGE, LIEGE, Belgium; CHR Citadelle LIEGE, LIEGE, Belgium. Frontline gemcitabine and cisplatin based chemotherapy in patients with NSCLC inoperable brain metastases. Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol 22, No 14S (July 15 Supplement), 2004: 7117.

21. Qin D., Ma J., Xiao J., Tang Z. Effect of brain irradiation on blood-CSF barrier permeability of chemotherapeutic agents. Am. J. Clin. Oncol. Cancer Clin. Trials., 1997, 20, 3, p. 263–265.

22. Vecht C.J. Clinical management of brain metastasis. J. Neurol, 1998, 245, 3, p. 127–131.

Источник