иммуносупрессивной терапии что это значит
Иммунотерапия: механизм действия и клиническое применение иммунокорригирующих препаратов
Неуклонно увеличивается число хронических воспалительных, аллергических, аутоиммунных, эндокринных, онкологических и др. заболеваний. Данные эпидемиологических и статистических исследований последних лет свидетельствуют о значительном ухудшении здоровья н
Неуклонно увеличивается число хронических воспалительных, аллергических, аутоиммунных, эндокринных, онкологических и др. заболеваний. Данные эпидемиологических и статистических исследований последних лет свидетельствуют о значительном ухудшении здоровья нации. Опыт мировой практики по иммунопрофилактике показывает, что эта категория лиц в первую очередь нуждается в вакцинации против инфекционных заболеваний. Есть данные, что с клинической точки зрения вакцинация лиц с различными нарушениями в состоянии здоровья безопасна, однако напряженность иммунного ответа у них ниже, чем у практически здоровых лиц. Для стимулирования формирования поствакцинального иммунитета у таких пациентов назначают различные иммуномодулирующие препараты.
Следует отметить, что наибольший опыт в этой области имеют российские исследователи, которые показали, что при правильном подборе иммуномодулирующего препарата и схемы его введения можно получить быстрый и полноценный иммунный ответ на вакцинацию у лиц, страдающих различной патологией.
Одной из главных целей при назначении иммуномодулирующего препарата при проведении профилактической вакцинации у лиц с различными нарушениями в состоянии здоровья является не только профилактика инфекционного заболевания, но и достижение положительной динамики в течении основного заболевания. При этом врачу необходимо сделать правильный выбор иммунокорригирующего препарата с учетом не только нозологической формы заболевания, но и исходных показателей иммунного статуса.
Иммунная система человека выполняет важную функцию по сохранению постоянства внутренней среды организма, осуществляемую путем распознавания и элиминации из организма чужеродных веществ антигенной природы, как эндогенно возникающих (клетки, измененные вирусами, ксенобиотиками, злокачественные клетки и т. д.), так и экзогенно проникающих (прежде всего микробы). Эта функция иммунной системы осуществляется с помощью факторов врожденного и приобретенного (или адаптивного) иммуннитета. К первым относятся нейтрофилы, моноциты, макрофаги, дендритные клетки, NK- и NKТ-лимфоциты; ко вторым — Т- и В-клетки, которые ответственны за клеточный и гуморальный ответ соответственно. При нарушении количества и функциональной активности клеток иммунной системы развиваются иммунологические нарушения: иммунодефициты, аллергические, аутоиммунные и пролиферативные процессы.
Современная патология характеризуется наличием двух взаимосвязанных и взаимообусловленных процессов, а именно: ростом числа хронических инфекционных заболеваний, вызываемых условно-патогенными или оппортунистическими микробами и снижением иммунологической реактивности населения, наблюдаемым практически во всех развитых странах.
Очевидно, что справиться с ростом инфекционной заболеваемости с помощью одних только антибиотиков практически невозможно. Антибиотик подавляет размножение возбудителя заболевания, но конечная его элиминация из организма является результатом деятельности факторов иммунитета. Более того, длительное неконтролируемое применение антибиотиков снижает иммунологическую реактивность организма. Поэтому на фоне подавленной иммунореактивности эффективность действия антибиотиков, а также противогрибковых, противовирусных и других химиотерапевтических средств снижается.
В связи с этим в настоящее время резко возрос интерес врачей к препаратам, действующим на иммунную систему организма. Рынок предлагает большое количество лекарственных средств, пищевых добавок и просто пищевых продуктов, действующих на иммунитет. Практикующему врачу зачастую трудно разобраться в этом громадном потоке информации и предложений и выбрать нужное средство. Кроме того, в настоящее время имеется большая путаница в определениях, что такое иммунокорректор, иммуномодулятор, иммуностимулятор.
Назначение с лечебной или профилактической целью при заболеваниях, связанных с нарушениями иммунитета, препаратов химической или биологической природы, обладающих иммунотропной активностью (лечебный эффект связан с их преимущественным или селективным действием на иммунную систему человека), называется иммунотерапией, а сами препараты могут быть разделены на четыре большие группы:
Иммуномодуляторы — лекарственные средства, обладающие иммунотропной активностью, которые в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту).
Иммунокорректоры — средства и воздействия (в том числе и лекарственные), обладающие иммунотропностью, которые нормализуют конкретное нарушенное то или иное звено иммунной системы (компоненты или субкомпоненты Т-клеточного иммунитета, В-клеточного иммунитета, фагоцитоза, комплемента). Таким образом, иммунокорректоры — это иммуномодуляторы «точечного» действия.
Иммуностимуляторы — средства, усиливающие иммунный ответ (лекарственные препараты, пищевые добавки, адъюванты и другие агенты биологической или химической природы, стимулирующие иммунные процессы).
Иммунодепрессанты — средства, подавляющие иммунный ответ (лекарственные препараты, обладающие иммунотропностью или неспецифическим действием, и другие различные агенты биологической или химической природы, угнетающие иммунные процессы).
Для того чтобы тот или иной лекарственный препарат мог быть отнесен к группе иммуномодуляторов, должна быть доказана его способность изменять иммунологическую реактивность организма в зависимости от ее исходного состояния, т. е. способность повышать или понижать соответственно пониженные или повышенные показатели иммунитета. Для этого исследуемый препарат должен пройти доклинические испытания, проведенные в соответствии с Методическими рекомендациями, утвержденными Фармакологическим государственным комитетом при Минздраве РФ от 10.12.1998. В результате этих испытаний должно быть доказано его иммуномодулирующее влияние на компоненты иммунной системы: фагоцитоз, систему комплемента, гуморальный иммунитет, клеточный иммунитет, систему цитокинов. Далее исследуемый препарат должен пройти клинические испытания в соответствии с правилами GCP, в результате которых на основании двойного слепого рандомизированного исследования будет доказана его клиническая и иммунологическая эффективность. В конечном итоге препарат регистрируется ФГК Минздрава России как иммуномодулятор и выдается разрешение на его широкое медицинское применение и промышленное производство.
Только тот препарат, который прошел доклинические и клинические испытания по описанным выше правилам, отвечает требованиям, предъявляемым к иммуномодулирующим препаратам.
При анализе фармакологического действия иммуномодуляторов необходимо учитывать удивительную особенность функционирования иммунной системы, которая «работает» по типу сообщающихся сосудов, т. е. наличие груза на одной «чаше» приводит в движение всю систему. В связи с этим, вне зависимости от исходной направленности, под влиянием иммуномодулятора в конечном счете в той или иной степени изменяется функциональная активность всей иммунной системы в целом. Иммуномодулятор может оказывать избирательное влияние на соответствующий компонент иммунитета, но конечный эффект его воздействия на иммунную систему всегда будет многогранным. Например, вещество X индуцирует образование только одного интерлейкина-2 (ИЛ-2). Но этот цитокин усиливает пролиферацию Т-, В- и NK-клеток, повышает функциональную активность макрофагов, NK-клеток, цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ) и т. д. ИЛ-2 не является исключением в этом плане. Все цитокины — главные регуляторы иммунитета, опосредующие действие на иммунную систему как специфических, так и неспецифических стимулов, оказывают множественное и разнообразное действие на иммунную систему. В настоящее время не выявлено цитокинов со строго специфической активностью. Такие особенности функционирования иммунной системы делают практически невозможным существование иммуномодулятора с абсолютно селективным конечным влиянием на иммунитет. Это положение позволяет нам сформулировать следующий принцип.
Любой иммуномодулятор, избирательно действующий на соответствующий компонент иммунитета (фагоцитоз, клеточный или гуморальный иммунитет), будет в той или иной степени оказывать воздействие и на все другие компоненты иммунной системы.
Существуют три основные группы заболеваний иммунной системы: иммунодефициты, аллергические и аутоиммунные процессы. Рассмотрим, при каких заболеваниях целесообразно применение иммуномодуляторов.
Аллергические заболевания. При аллергических заболеваниях использование иммуномодуляторов целесообразно в тех случаях, когда эти заболевания осложнены какими-либо проявлениями вторичной иммунной недостаточности: например, атопический дерматит с пиодермией, бронхиальная астма с явлениями хронического гнойно-обструктивного бронхита, рецидивирующей герпетической или цитомегаловирусной инфекции и т. д. В этих случаях эффект иммуномодуляторов направлен на ликвидацию у больного с аллергическим процессом инфекционного очага. В ряде случаев это может существенно улучшить клиническую картину основного заболевания. Например, применение иммуномодулируюшей терапии у больных бронхиальной астмой может удлинять продолжительность ремиссии до одного года. Однако во всех этих случаях иммуномодулируюшая терапия не направлена на основную причину заболевания, т. е. не является этиотропной. Как известно, при аллергических заболеваниях происходит активация Тh2-клеток и повышена продукция цитокинов ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13. ИЛ-5 способствует созреванию эозинофилов и их активации. ИЛ-4 и ИЛ-13 индуцируют В-клетки к синтезу иммуноглобулина IgE. Следовательно, с иммунологических позиций, повышенная активность Тh2-клеток является основным звеном в патогенезе аллергических реакций. Отсюда становится очевидным, что одним из направлений в иммуномодулирующей терапии этих процессов является применение препаратов, снижающих активность Тh2-клеток и повышающих активность Тh1-клеток, т. е. иммуномодуляторов.
Аутоиммунные заболевания. При аутоиммунных заболеваниях в настоящее время довольно широко применяются иммунотропные препараты, относящиеся к группе иммунодепрессантов, действие которых направлено на подавление аутоиммунного воспалительного процесса. Их применение, как правило, дает быстрый и хороший клинический эффект. Тем не менее, такое лечение, вероятно, нельзя считать этиотропным, так как оно направлено на патогенез, а не на причину заболевания. Так, применение гормональных препаратов при рассеянном склерозе, являющемся Thl-опосредованным заболеванием, дает хороший клинический эффект, но не удлиняет продолжительность ремиссии — важного показателя эффективности терапии. В основе этиопатогенеза многих аутоиммунных заболеваний, как и при аллергических процессах, лежит дисбаланс Th1/Th2. При рассеянном склерозе, ревматоидном артрите, аутоиммунных тиреоидитах наблюдается повышенная активность Тh1-клеток, при системной красной волчанке, аутоиммунных васкулитах, некоторых видах анемий — Th2-клеток. Основанием для применения иммуномодуляторов при аутоиммунных процессах, как и при аллергии, являются инфекционные процессы, осложняющие течение основного заболевания.
Иммунодефициты. Повышенная инфекционная заболеваемость служит главным проявлением как первичных, так и вторичных иммунодефицитов. Возникает вопрос: целесообразно ли применение иммуномодулирующих препаратов при первичных иммунодефицитах, в основе которых лежит генетический дефект. Естественно, с помощью этих препаратов исправить генетический дефект невозможно. Но антиинфекционная защита является многокомпонентной, и можно ожидать, что при некотором повышении с помощью иммуномодуляторов функциональной активности нормально работающего компонента иммунной системы будет скомпенсирована, хотя бы частично, «плохая работа» дефектного компонента. Существенное улучшение клинического состояния и показателей иммунного статуса наблюдается у больных с пониженным уровнем всех классов иммуноглобулинов (общая вариабельная иммунологическая недостаточность) при их лечении иммуномодулирующими препаратами, активирующими фагоцитоз, в частности, Полиоксидонием. Хорошо продуманное применение иммуномодулирующей терапии у больных с некоторыми формами первичных иммунодефицитов может дать хороший клинический результат.
Главной мишенью применения иммуномодулирующих препаратов являются вторичные иммунодефициты, которые характеризуются частыми, рецидивирующими, трудно поддающимися лечению инфекционно-воспалительными процессами всех локализаций и любой этиологии. В основе любого хронического инфекционно-воспалительного процесса лежат те или иные изменения в иммунной системе, которые и служат одной из причин существования этого процесса. Исследование параметров иммунной системы может не всегда выявить эти изменения, поэтому при наличии в организме хронического инфекционно-воспалительного процесса можно назначать больному иммуномодулирующие препараты даже в том случае, если иммунодиагностическое исследование не выявит существенных отклонений в иммунном статусе. Как правило, при этих процессах в зависимости от вида возбудителя врач назначает антибиотики, противогрибковые, противовирусные средства или другие химиотерапевтические препараты. Мы считаем, что во всех случаях, когда врач назначает противомикробные средства при явлениях вторичной иммунологической недостаточности, следует назначать и иммуномодулирующую терапию. При лечении процессов иммуномодуляторы применяют в основном в комплексном лечении совместно с этиотропными химиотерапевтическими средствами.
Таким образом, основным критерием для назначения иммуномодулятора служит клиническая картина заболевания, проявляющаяся наличием хронического инфекционно-воспалительного процесса, трудно поддающегося адекватному антиинфекционному лечению.
Возникает вопрос: как применять иммуномодуляторы в комплексном лечении хронических инфекций. Мы считаем, что иммуномодуляторы следует назначать не после и не перед приемом антибиотиков или противовирусных препаратов, а одновременно с ними. В этом случае по возбудителю будет нанесен двойной удар: антибиотик или другое химиотерапевтическое средство снижает функциональную активность микроба, а иммуномодулятор повышает функциональную активность клеток иммунной системы, за счет чего достигается более эффективная элиминация возбудителя из организма. Следует избегать «модного» утверждения о негативном влиянии антибиотиков на иммунную систему. В настоящее время на вооружении у врачей имеется ряд антибиотиков, не оказывающих ингибирующего действия на иммунитет. При прочих равных условиях врач должен отдавать предпочтение последним. Отдельным является вопрос о применении иммуномодуляторов при острых бактериальных и вирусных инфекциях.
Как правило, их назначение не рекомендуется при острых процессах, поскольку это может утяжелить их течение. Например, при вирусной инфекции активация ЦТЛ может вызвать фатальный исход за счет массивного разрушения тканей, инфицированных вирусом. Это, вероятно, нужно иметь в виду при назначении химических препаратов, а также препаратов бактериального происхождения, являющихся мощными индукторами провоспалительных цитокинов. Применение иммуномодуляторов при острых инфекционных процессах, особенно бронхолегочного аппарата, может быть оправдано у иммунологически компрометированных людей, например у лиц, относящихся к группе часто и длительно болеющих. Иммуномодуляторы в этих случаях применяются с целью предупреждения развития постинфекционных осложнений. Наличие у Полиоксидония детоксицирующих и антиоксидантных свойств делает возможным его применение при острых инфекционных заболеваниях. Клиническая практика показывает эффективность и безопасность его применения при острых инфекциях. Мы полагаем, что не только Полиоксидоний, но и другие иммуномодуляторы с антиоксидантными и детоксицируюшими свойствами могут применяться при острых инфекционных процессах у иммунологически компрометированных лиц.
Нередко возникает вопрос, можно ли проводить иммуномодуляцию в виде монотерапии. Р.?В.?Петровым было впервые сформулировано понятие «иммунореабилитация», под которым понимается комплекс медикаментозных и немедикаментозных лечебных мероприятий, направленных на восстановление функциональной активности иммунной системы и здоровья человека. Мы полагаем, что при иммунореабилитационных мероприятиях иммуномодуляторы могут применяться в виде монотерапии и в комплексе с различными общеукрепляющими средствами. Это оправдано:
В заключение можно сформулировать некоторые общие принципы применения иммуномодуляторов у больных с недостаточностью антиинфекционной защиты:
Иммуносупрессоры
Сегодня все большее внимание уделяется препаратам, оказывающим иммуносупрессивное воздействие; все большее количество иммуносупрессивных препаратов предлагаются для рассмотрения и для использования в клинической практике не только при пересадке органов и тканей, но и с целью лечения различных аутоиммунных заболеваний.
В 50-е годы иммуносупрессивные препараты были ограничены, прежде всего, азатиоприном и кортикостероидами. В 60-е годы к ним добавились антилимфоцитарная сыворотка и анти-тимоцитарный иммуноглобулин. Далее, в 70-е годы произошел настоящий прорыв, когда были предложены первые препараты второго поколения иммуносупрессоров: циклоспорин и др.
АЗАТИОПРИН (имуран). После введения в организм азатиоприн превращается в 6-меркаптопурин и в дальнейшем в 6-тиоинозинмонофосфат. Препараты азатиоприна способны ингибировать различные ферментные системы, включая превращение центрального инозинмо-нофосфата в аденозинмонофосфат. 6-меркапто пурин подавляет пролиферацию лимфоидных клеток преимущественно за счет снижения аденозина.
Азатиоприн представляет собой сравнительно неспецифический ингибитор клеточной пролиферации и его эффект распространяется не только на лимфоциты, но и на другие пролифе-рирующие клетки. Это определяет побочное действие препарата, в частности на костный мозг и печень. Следует учитывать, что потенциально азатиоприн обладает мутагенным эффектом и может индуцировать хромосомные повреждения.
Применяется в трансплантологии в суточной дозе 2—3 мг/кг массы тела.
Кортикостероиды. Основной эффект кортикостероидов, в том числе синтетических, – противовоспалительный. Более подробно о механизмах противовоспалительного эффекта корти-костероидов см. специальную главу.
Циклоспорин (сандиммун, сандиммун-неорал). Более подробно о механизмах действия препарата см. специальную главу «Сочетанное применение иммуносупрессивных препаратов – новое в лечении кризов отторжения».
В 90-е годы был предложен широкий репертуар иммуносупресантов третьего поколения. Перечислим некоторые из них. В 1985 г. были описаны иммуносупрессивные свойства циклического макролида, который был выделен из микроорганизмов (Streptomyces tsukubaensis) в Японии и получил название та-кролимус, или FK-506. Выпускаемый в Японии препарат, действующим началом которого является FK.-5O6, называется програф. По механизму действия FK-506 подобен циклоспорину.
Было установлено, что в лимфоидных клетках, в частности в Т-лимфоцитах-хелперах, вну-триклеточно имеется еще один вариант белка иммунофиллина — ФКБП-12. Этот белок специфически внутриклеточно связывается с FK-506. Образовавшийся комплекс FK-5O6 + ФКБП-12 блокирует фосфоролирование цитоплазматического компонента, необходимого для транскрипции гена ИЛ-2, Но при этом комплекс FK-506 + ФКБП-12 влияет на комплекс кальцинейрин-кальмодулин. Такой механизм, как указывалось, характерен и для циклоспорина А. В механизме действия как циклоспорина, так и FK-506 предполагается также, что они влияют не только на продукцию ИЛ-2, но и подавляют другие “ранние” гены активации Т-клеток. которые контролируют продукцию таких цитокинов, как, например, ИЛ-3, гранулоцитарно-моноцитарный колонне стимулирующий фактор, TNF-альфа, гамма-интерферон и др. FK-506 был предложен для использования при пересадке органов.
Токсичность FK-506 приблизительно такая же, как и циклоспорина А, т. е. описаны его не-фро- и нейротоксичность, влияние на печень, а также на метаболизм глюкозы.
РАПАМИЦИН – циклический макролид с иммуносупрессивными свойствами, выделенный из микроорганизма Streptomyces hydroscopicus. В 1989 г. был предложен для лечения при реакции отторжения пересаженного органа. По механизму действия близок к FK-506, т. е. специфически прикрепляется к белку с общим названием иммунофиллин, имеющемуся в лимфоцитах. Однако, в противоположность FK-506, который соединяется с ФКБП-12, рапамицин соединяется с ФКБП-25. Это имеет принципиальное значение, поскольку FK-506, соединяясь с ФКБП-12, влияет на кальцинейрин-кальмодулиновый комплекс, а рапамицин, соединяясь с ФКБП-25, влияет скорее на следующий этап активации Т-клеток-соединение ИЛ-2 с одноименным рецептором. Это, в свою очередь, приводит к подавлению сигнала трансдукции, который индуцируется при соединении цитокина с его рецепторами и, таким образом, происходит подавление клеточного цикла развития на этапе G1 фазы. Экспериментальные и клинические данные выявили очень широкий спектр воздействия рапамицина на иммунный ответ, опосредованный Т- и В-лимфоцитами. Было доказано, что рапамицин способен подавлять in vivo реакцию отторжения. Отмечено также, что рапамицин не обладает нефротоксическими свойствами.
МИКОФЕНОЛАТА НАТРИЯ (Мифортик). Более подробно о механизмах действия препарата см. специальную главу «Сочетанное применение иммуносупрессивных препаратов – новое в лечении кризов отторжения». В Украине зарегистрирован еще один препарат на основе микофено-ловой кислоты: микофенолата мофетил (cell cept).
По механизму действия мизорибин относится к ингибиторам инозинмонофосфатдегидроге-назы, т. е. его действие подобно действию микофенолата мофетила, однако селективное влияние на лимфоциты выражено гораздо слабее. Как и азатиоприн, мизорибин является потенциальным мутагеном и может вызывать хромосомные нарушения. По всей вероятности, это связано с подавлением системы репарации ДНК.
ДЕЗОКСИСПЕРГУАЛИН – естественный продукт Bacillus lactosporus. По структуре он является гуанидиновым аналогом полиамида под названием спермидин. Механизм действия этого препарата пока не ясен. Предполагается, что он связывается с внутриклеточным белком, в качестве которых могут выступать белки теплового шока HSP70 и HSP90. Под влиянием дезокси-спергуалина подавляется созревание Т- и В-лимфоцитов, макрофагов, нарушается презентация антигенов антигенпредставляющими клетками. В экспериментальных исследованиях показано влияние дезоксиспергуалина на Т- и В-лимфоциты, на отторжение трансплантата, гуморальный и клеточный ответ in vivo. При исследовании препарата в клинике было установлено, что с его помощью можно подавить стероидрезистентную реакцию отторжения. В Европе проведены исследования по применению дезоксиспергуалина при лечении таких аутоиммунных заболеваний, как рассеянный склероз, ревматоидный артрит. Препарат хорошо переносится.
ЛЕФЛЮНОМИД – синтетический иммуносупрессивный препарат, являющийся дериватом изоксазола. Механизм действия предположительно состоит в способности подавлять фосфоро-лирование тирозина за счет ингибирования двух лимфоцитспецифических киназ 156. Однако подчеркивается, что истинный механизм действия этого препарата окончательно еще не установлен. Биологический механизм действия может быть подобен к рапамицину. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что лефлюномид обладает широким спектром действия на Т- и В-лимфоциты и способностью предотвращать развитие аутоиммунных заболеваний и отторжение трансплантата. Проведены определенные клинические испытания действия препарата на развитие ревматоидного артрита.
При приеме данного препарата не наблюдается выраженного побочного действия. Подавление лефлюномидом фосфорилирования тирозина приводит к подавлению передачи сигнала, воспринятого рецепторами к ИЛ-2, внутрь клетки.
В заключение следует отметить возможность комбинирования описанных препаратов с учетом их механизма действия. Так, например, циклоспорин и FK-506 по механизму действия практически идентичны, поэтому их комбинации нецелесообразны; можно ограничиться применением какого-либо одного из них. Рапамицин обладает своеобразным механизмом действия на лимфокиновый ответ. С учетом нюансов его механизмов действия можно предположить, что он будет усиливать иммуносупрессивный эффект циклоспорина или FK-506.
Следующие четыре препарата – азатиоприн, микофенолата натрия, мизорибин и бреквинар – можно отнести к ингибиторам синтеза ДНК, пуриновых или пиримидиновых оснований. Аза-тиоприн из всех упомянутых препаратов является наименее селективным и наиболее токсичным, поэтому можно предположить, что в будущем его применение будет заменено другими препаратами из этого ряда. Мизорибин, как обладающий мутагенным эффектом, будет наименее вероятным кандидатом на замену азатиоприна. Скорее всего, выбор будет сделан между мико-фенолатом натрия и бреквинаром. Вследствие того, что действие бреквинара является не столь лимфоцитспецифическим и сопровождается более выраженными побочным эффектом, чем ми-кофенолата натрия, то последний, по всей вероятности, найдет в будущем в клинике большее применение, особенно, учитывая его способность подавлять экспрессию молекул адгезии.
В настоящее время предложен целый ряд биологических супрессивных препаратов. К ним относятся тимоглобин и лимфоглобин (Pasteur-Mepilux), АЛГ-Миннесота (полученный в Мин-несотском университете), АТГ-Стенфорд (полученный в Стэндфордском университете), прес-симмун (Behring-Hoechst), АТГ-фрезениус (Fresenius).
Многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали, что эти препараты обладают выраженным иммуносупрессивным эффектом как in vitro, так и in vivo. После введения этих препаратов в периферической крови регистрировалось резкое уменьшение количества клеток, прежде всего Т-лимфоцитов. Предположительно механизм действия поли-клональных антител связывали:
Дозировка. Дозы биологических препаратов, обладающих иммуносупрессивным действием, отличаются широким диапазоном. На основании многочисленных исследований, для кроличьих поликлональных биологических препаратов принята фиксированная доза 1—10 мг/кг массы тела, а для лошадиных поликлональных антител — 10—20 мг/кг. Вместе с тем, иммуно-супрессивный эффект препаратов чрезвычайно индивидуален, поэтому считается, что после их введения необходимо проводить мониторинг количества лимфоцитов. По мнению большинства авторов, снижение количества CD3+ лимфоцитов до 10% фонового уровня клеток перед введением препарата считается идеальным.
С 80-х годов в клиническую практику начали внедряться биологические препараты, полученные на основе моноклональных антител. Одним из первых был ОКТ-3, представляющий собой моноклональные антитела к CD3 структуре Т-клеточного антигенраспознающего рецепто-ра.Подробней оь этих перпаратах см. раздел 28.7.)
В заключение раздела по иммуносупрессорам следует кратко выделить основные механизмы, являющиеся мишенями при воздействии используемых сегодня в клинике препаратов.
Следует помнить, что для любого иммуносупрессивного агента характерны три типа эффектов, которые необходимо учитывать клиницисту, использующему в своей работе иммуносупрес-сивные препараты: