иммунная терапия при онкологии что это такое и последствия
Иммунотерапия
Благодаря развитию генетики, молекулярной биологии в онкологии разрабатываются и внедряются новые методы лечения, которые помогают бороться с разными видами и стадиями рака, даже с такими видами, при которых ранее прогноз был не очень хорошим. Иммунотерапия относится к таким современным методам. Мы побеседовали с врачом-онкологом Текеевой Асият Иссаевной и выяснили, в чем заключается суть иммунотерапии, при каких локализациях опухоли она показана и по какой схеме проводят лечение.
Расскажите, пожалуйста, как в целом развивалась онкология и как появилась иммунотерапия?
Опухолевые заболевания занимают 2 место в структуре общей заболеваемости по всему миру (на первом месте — сердечно-сосудистые заболевания). До недавнего времени лечение онкологических заболеваний ограничивалось химиотерапией и таргетной терапией:
Более 100 лет ученые пытались подтолкнуть иммунную систему к борьбе со злокачественными заболеваниями. И только в 2000-х годах, блокирование иммунных контрольных точек – оказалась эффективной при различных вариантах рака.
Иммунные контрольные точки являются специальными белками, которые действуют на иммунную систему как тормоз, позволяя иммунитету работать, когда нужно и сколько нужно.
Лечение с использованием ингибиторов иммунных контрольных точек заставляет иммунную систему бороться с раковыми клетками. С того момента, как в 2011 году ингибиторы иммунных контрольных точек показали удивительный эффект при распространенной меланоме, исследования в этой области стали развиваться необыкновенно быстро, и на сегодняшний день иммунотерапия показала свою эффективность в лечении более 12 злокачественных заболеваний.
В чем отличие этих методов?
При химиотерапии высок риск побочных эффектов. В некоторых случаях мы вынуждены прерывать лечение, останавливаться на каком-то этапы: проводить терапию бесконечно невозможно.
Таргетная терапия имеет свои особенности: кардиотоксичность, кожная токсичность. Проводится более или длительно: до признаков непереносимости данного препарата, или до признаков прогрессирования заболевания, когда нужно искать другие методы лечения.
Прорывом в онкологии стала иммунотерапия. Об эффективности иммунотерапии говорят следующие данные: при меланоме 5-летняя выживаемость раньше составляла 15%. Сегодня, когда мы имеет возможность применять иммуноонкологические препараты, этот показатель равен 60%.
В чем заключается иммунотерапия?
Ответ иммунной системы на опухоль представляет собой цепь реакций, где дефект одного звеньев блокирует весь цикл. Клетки опухоли экспрессируют антигены, которые в различной степени отличают опухоль от нормальной ткани, далее эти антигены захватываются и обрабатываются антигенпрезентирующими клетками (такими как дендритные клетки), далее антиген представляется (презентуется) клеткам иммунной системы, непосредственно Т- и В-лимфоцитам. Иммунная система узнает и отвечает на эти антигены, в особенности за счет выработки цитотоксических Т-клеточных антигенспецифических реакций и развития иммунологической памяти (благодаря этой функции при повторной встрече с антигеном, иммунные клетки уничтожают этот антиген). Цитотоксические эффекторные Т-клетки перемещаются к опухоли и атакуют клетки, экспрессирующие антиген.
Однако опухолевые клетки адаптируются и меняются путем своего естественного развития, чтобы ускользнуть от иммунного ответа. Это вторая проблема, которая активно изучается.
Кто снимает этот блок?
Анти PD-1, PDL-1, CTLA-4 ингибиторы — это группа иммуноонкологических препаратов, которые снимают блок с этого «рукопожатия». Передача сигнала, который подавляет активность T-лимфоцитов, прекращается. Иммунная система снова начинает распознавать и атаковать опухоль.
Какие иммуноонкологические препараты используются в России?
Чаще всего микросателлитная нестабильность встречается при раке желудка, колоректальном раке, раке эндометрия.
Какой препарат в каких случаях применяется?
Иммунотерапия не может назначаться вслепую и всем подряд.
Нет лабораторных и молекулярно-генетических методов определения чувствительности к какому-то конкретному препарату. При назначении руководствуемся клиническими рекомендациями, в которых прописано, в каком случае какой препарат назначать.
По какой схеме проводится иммунотерапия при меланоме?
При меланоме не требуется определения трех предикторных маркеров. Иммунотерапия назначается в послеоперационном периоде, когда есть пораженные лимфоузлы.
При 1 линии — когда пациент приходит на прием, процесс распространенный, имеются метастазы, лечения никакого не было, в том числе хирургического — назначаем 1 линию терапии. Это первая схема, которую он вообще получает. Предпочтительно назначать комбинацию ипилимумаб + ниволумаб, потому что эффективность этой комбинации препаратов значительно выше, чем ниволумаба в монорежиме.
А при других локализациях рака?
Как проводят иммунотерапию?
Вторые и последующие курсы иммунотерапии — вводятся в течение 30 минут. После процедуры отпускаем домой. Если нужно наблюдение, оставляем на вторые сутки.
Как определяется эффективность?
Оценка эффективности лечения проводится каждые 3 месяца при моноиммунотерапии; комбинированной иммуно-химиотерапии – оценка эффекта каждые 2 месяца. При назначении иммунотерапии и при оценке эффекта необходимо учитывать феномен « псевдопрогрессирования », при котором вследствие активизации иммунитет а, Т- лимфоциты «инфильтируют» раковые клетки, увеличивается количество Т-лимфоцитов, и, следовательно, объем(размеры) опухоли.
К первому контролю эффективности лечения, дифференциальную диагностику между псевдопрогрессированием и истинной прогрессией возможно провести, основываясь прежде всего на инструментальной картине, а также сопоставляя с клинической картиной, данными лабораторных обследований.
Какие методы диагностики используются?
Сколько проводить иммунотерапию?
При метастатическом онкологическом процессе, комбинированная иммунотерапия (Ипилимумаб+Ниволумаб) проводится до 4 курсов суммарно, далее продолжается в поддерживающем монорежиме (Ниволумаб) до прогрессирования заболевания или до признаков непереносимой токсичности.
После радикального хирургического вмешательства иммунотерапия в адъювантном (профилактическом) режиме показана в течение 1 года.
Применяется ли иммунотерапия при метастатической форме рака?
Да, конечно. Иммунотерапия проводится при метастатической форме колоректального рака, гепатоцеллюлярного рака,рака желудка, немелкоклеточном и мелкоклеточном раке легкого, при раке головы и шеи, уротелиальном раке, Лимфоме Ходжкина, раке шейки матки, при меланоме, при тройном-негативном раке молочной железы, при почечно-клеточном раке.
В каких случаях не используется иммунотерапия?
Иммунотерапия на сегодняшний день не применяется при лечении первичных опухолей головного мозга, сарком мягких тканей, рака предстательной железы, гормончувствительных опухолей молочной железы, но несмотря на это, клинические исследования ведутся, и мы очень надеемся на позитивные результаты.
Как пациенты могут попасть к вам на консультацию?
На консультацию можно записаться по телефону +7 (495) 212-10-72
Адрес: Московская область, г. Химки, ул. Панфилова 21/2, Клиник и Лядова.
Лекарственная терапия
С помощью лекарств сегодня лечат большинство опухолей. Это самый универсальный и самый распространенный метод лечения рака в силу его особенностей:
Виды лекарственной терапии
С развитием нанотехнологий, молекулярной медицины и генной инженерии в портфеле онкологов появились множество новых противоопухолевых препаратов, лекарства стали более избирательными к злокачественным клеткам и менее токсичными для здоровых тканей и организма в целом. Появились прицельные лекарства, так называемые таргетированные, молекулы которых воздействуют более избирательно на клетки рака.
Все лекарства против рака по механизму действия делят на цитостатические и цитотоксические. Первые, цитостатические, тормозят размножение злокачественных клеток и вызывают их апоптоз, или программу самоуничтожения, клеточный распад. Вторые, цитотоксические, препараты вызывают гибель клеток вследствие их интоксикации, разрушения оболочки и ядра клетки, других структур, и в конечном итоге некроз опухоли.
Учитывая разные механизмы действия, в большинстве случаев онкологи подбирают комбинацию из двух-трех препаратов разных фармакологических групп.
К лекарственному лечению онкологических заболеваний относят:
Лекарственное лечение обычно проводится курсами. Курс включает время введения препарата (от 1 до 5 дней для внутривенных препаратов, может быть дольше для таблетированных препаратов) и время перерыва для восстановления организма и снижения риска побочных эффектов лечения. Перед началом каждого нового курса обычно производится контроль анализов крови и консультация врача онколога для решения вопроса о необходимости корректировки доз препаратов и/или увеличения интервала до следующего введения препарата.
Для длительного лекарственного лечения есть понятие «линий» лечения. «Линия» лечения – последовательное назначение одинаковых курсов химио- (или других видов) терапии. «Линия» лечения проводится до достижения необходимого эффекта или до момента потери чувствительности со стороны болезни. Если опухоль продолжила расти на фоне одной схемы химиотерапии – производится смена лекарств. Продолжение лечения с использованием новой схемы химиотерапии называется «Второй (третьей, четвёртой и т.д.) линией» лечения.
Химиотерапия
Химиотерапия – наиболее распространённый вид лекарственной терапии. Химиотерапия бывает:
1. Лечебной – когда химиотерапия является основным методом лечения заболевания. Например, для многих пациентов с лейкозами, лимфомами, герминогенными опухолями яичка химиотерапия может быть основным методом лечения, который часто приводит к выздоровлению. Для большинства пациентов с распространёнными формами рака, с метастазами в различные органы, химиотерапия является основным методом лечения, дающим максимальную возможность длительно сдерживать болезнь.
2. Неоадъювантной – когда химиотерапия предшествует основному методу лечения. Чаще всего такая химиотерапия назначается перед некоторыми видами операций, с целью уменьшения опухоли и снижения активности её клеток.
3. Адъювантной – её ещё называют «профилактической». Она назначается после основного метода лечения, чаще всего после операции, с целью снижения риска возврата болезни.
Гормональная терапия
Показана только для гормоночувствительных видов рака. Будет ли опухоль реагировать на лечение гормонами или нет, определят с помощью специальных анализов и лабораторных исследований клеточного материала, взятого из опухоли.
Опухоли, реагирующие на гормоны, часто обнаруживают в репродуктивной системе и железах внутренней секреции, например, это:
На поздних неоперабельных стадиях опухолей, чувствительных к данному лечению, гормональная терапия может использоваться в качестве основного лечения. Как паллиативное лечение некоторых видов рака она достаточно эффективна и может продлить жизнь пациента на 3-5 лет.
Иммунотерапия
Иммунитет играет важную роль в профилактике и борьбе с раком. В норме иммунные тельца распознают атипичную клетку и убивают ее, защищая организм от развития опухоли. Но когда иммунитет нарушается в силу разных причин, и раковых клеток становится много, тогда опухоль начинает расти.
Иммунотерапия при раке помогает организму справится с заболеванием за счет активизации защитных ресурсов и не допустить развития повторных опухолей и метастазов. В онкологии используют интерфероны, вакцины от рака, интерлейкины, колониестимулирующие факторы и другие иммунные препараты.
Лечение подбирает иммунолог на основе лабораторных данных о состоянии иммунной системы онкопациента совместно с лечащим врачом-онкологом и другими специалистами, участвующими в лечении конкретного пациента.
Основные механизмы иммунотерапии:
Таргетная терапия
Таргетные лекарства очень специфичны и разрабатываются под конкретный мутировавший ген раковой клетки данного вида опухоли. Поэтому до таргетного лечения обязательно проводят генетическое исследование материала, взятого на биопсию.
Например, разработаны эффективные таргетные препараты для лечения различных генетических форм рака молочной железы, множественной миеломы, лимфомы, рака предстательной железы, меланомы.
В силу своей специфики и целевого попадания на раковую клетку-мишень таргетные препараты более эффективны для лечения опухолей, чем например, классические противоопухолевые. И менее вредны для нормальных клеток, не обладающими характеристиками опухолевых. Многие таргетные методы относят к иммунотерапии, так как по сути они формируют нужный иммунный ответ.
Фотодинамическая терапия
Осуществляется препаратами, воздействуя световым потоком определённой длины волны на раковые клетки и разрушая их.
Побочные эффекты лекарственного лечения рака
Выраженные осложнения наблюдаются далеко не у всех пациентов, но риск их возрастает с увеличением продолжительности лечения.
Часто встречаются следующие побочные эффекты после проведения лекарственной терапии:
Большинство осложнений поддаётся корректировке, при правильном проведении лечения многие из них можно предотвратить или остановить при первом проявлении. Тяжёлые осложнения могут быть причиной увеличения интервалов между курсами химиотерапии.
Эффективность
Чем раньше обнаружен рак и точнее диагностирован тип опухолевых клеток, тем успешнее лечение рака и благоприятнее прогноз выздоровления. Поэтому следует постоянно следить за состоянием своего здоровья, проходить диагностические исследования согласно возрасту, не закрывать глаза на недомогание или периодический дискомфорт в теле. Также лучше не тратить время на попытки вылечиться самостоятельно или при помощи нетрадиционной медицины, не имеющей никаких убедительных данных об эффективности, игнорируя современные методы медицинского лечения. Так можно только запустить онкологический процесс, усугубить стадию заболевания и затруднить последующее лечение. Не теряйте драгоценное время, обследуйтесь в специализированных центрах на современном оборудовании у высококвалифицированных врачей.
Возможности современной иммунотерапии
Иллюстрировать изменившиеся представления о работе иммунной системы можно на известных произведениях живописи: на сегодняшний день это уже не былинные «Богатыри», а скорее масштабное полотно «Заседание Государственного Совета». Иммунную систему человека можно сравнить с государством, это многокомпонентная система управления, с большим количеством разных фракций, у которых немного разные задачи, которые по-разному могут себя вести. В том числе они могут не только защищать нас от опухолей, но и сами по себе вырастить опухоль. Нам приходится работать со всеми основными компонентами иммунной системы, и мы хотим чтобы они работали правильно, гармонично, тогда эта система может справиться с любой опухолью.
Компоненты иммунной системы:
Почему иммунная система не срабатывает при злокачественной опухоли?
Опухолевая клетка учится защищаться от антигенов, иммунная система может их плохо распознавать. К сожалению, часто в опухолевой клетке используются те сам антигены, которые есть во всех других тканях, иммунная система в норме приучена не реагировать на них. Соответственно не будет противоопухолевого иммунного ответа.
Также одним из препятствий является значительная опухолевая масса. Размер иммунной системы не безграничен. Если опухолевых клеток много, то иммунная система может со всеми не справиться, и часть будет продолжать расти.
Методы иммунотерапии
При меланоме кожи хорошо работают препараты которые направлены на устранение блокирующих сигналов, на иммунологические контрольные точки. Доказана эффективность Ипилимумаба (Ipilimumab), Ниволюмаба (Nivolumab, не зарегистрирован в РФ), Пембролизумаба (Pembrolizumab, не зарегистрирован в РФ). Хорошо работают цитокины. Активно изучаются вакцины и применение клеточных технологий (TIL, LAK, CAR – T-лимфоциты)
Новые методы терапии тоже входят в широкую клиническую практику. Активно изучаются различные методы вакцинотерапии, методы замещения функций иммунной системы, это генетически модифицированные эффекторные клетки. Таким образом на сегодняшний день иммунотерапия стала неотъемлемым компонентом комплексного лечения злокачественных опухолей.
На диаграмме «Взаимодействия различных методов противоопухолевого лечения» представлены возможные комбинации отдельных методов терапии, при этом зеленым отмечены комбинации с доказанной эффективностью, а красным – сочетания методов, изучающихся в настоящее время.
Мы знаем, что модуляторы иммунологического синапса и цитокины хорошо сочетаются и с химиотерапией, и с хирургическим лечением. Мы активно используем лучевую терапию как один из компонентов иммунотерапевтического подхода к лечению. Мы используем различные ингибиторы тирозинкиназ, которые также работают для иммунной системы. Мы используем адоптивную клиническую терапию, то есть заместительную иммунотерапию.
Иммунотерапия на сегодняшний день это один из основных методов системной терапии злокачественных опухолей. Комплексный подход и индивидуализация лечения в дальнейшем обеспечит еще большую эффективность этого вида терапии.
Новик Алексей Викторович, кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела онкоиммунологии НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова
Иммунная терапия при онкологии что это такое и последствия
В Беларуси дан старт реализации программы лечения пациентов с немелкоклеточным раком легкого и уротелиальным раком с помощью нового метода иммунотерапии. Об этом в интервью «Медвестнику» сообщил заведующий онкологическим (торакальным) отделением РНПЦ онкологии и медрадиологии им. Н. Н. Александрова, кандидат мед. наук Павел Короткевич.
Павел Короткевич, заведующий онкологическим (торакальным) отделением РНПЦ онкологии и медрадиологии им. Н. Н. Александрова, кандидат мед. наук. Павел Евгеньевич, иммунотерапия при злокачественных новообразованиях появилась в мире не так давно. В чем суть этого метода?
Механизм действия иммунотерапии кардинально отличается от тех методов, которые применялись в онкологии на протяжении последних десятилетий. В отличие от стандартной химиотерапии, направленной непосредственно на опухолевые клетки, иммунотерапия действует другим способом. Она активирует собственную иммунную систему организма на уничтожение опухолевых клеток. В норме у каждого человека ежедневно образуются такие клетки, но иммунная система мгновенно распознает их и убивает, поэтому они не успевают размножаться. Процесс распознавания собственных нормальных клеток организма происходит благодаря особым белкам на поверхности Т-лимфоцитов, их называют контрольными точками. Чтобы обойти иммунную защиту, опухолевые клетки пытаются подстроиться под нормальные, воздействуя на белок PD-L1. В итоге идет сложный процесс блокировки иммунитета, Т-лимфоциты перестают распознавать чужеродные для организма клетки, начинается опухолевый рост и развитие метастазов.
Почему именно эти два вида новообразований были выбраны для внедрения метода иммунотерапии рака в нашей стране? И какие результаты лечения можно ожидать?
Разрабатывая программу лечения онкопациентов методом иммунотерапии, мы взяли за основу мировой опыт. Рак легкого — одна из патологий, при которой иммунотерапия показала довольно высокую эффективность. Первоначально в международные клинические исследования включались пациенты с отдаленными метастазами либо нерезектабельной опухолью, у которых развилось прогрессирование заболевания на фоне химиотерапии. В таких случаях назначается 2-я линия химиотерапии, однако, как правило, это не дает желаемого эффекта, позволяя лишь на несколько месяцев продлить жизнь пациенту. В исследованиях сравнивали продолжительность жизни при стандартной химиотерапии и иммунотерапии. Было показано, что иммунотерапия дает результат: пациенты живут дольше с лучшим качеством жизни. Есть пациенты, которые живут два и более года, что в принципе невозможно при стандартной химиотерапии. Да, такой эффект не у всех, а лишь примерно у 30 %, но для рака легкого это огромное достижение. Поэтому все больше стран включают метод иммунотерапии в национальные протоколы лечения метастатического рака легкого.
Как часто выявляется рак легкого в нашей стране?
Ежегодно в Беларуси выявляется порядка 4,5 тысячи новых случаев рака легкого. В структуре смертности от злокачественных новообразований у мужчин он находится на первом месте. 85 % вновь выявленных случаев приходится на немелкоклеточный рак. К сожалению, этот вид опухоли сложно диагностировать на ранних стадиях. Причем это проблема абсолютно всех стран. Только 30 % пациентов поддаются радикальному хирургическому лечению. Все остальные имеют либо местно-распространенный процесс, требующий комплексного лечения (комбинация хирургического, лучевого и химиотерапевтического методов), либо 4-ю стадию с метастазами в других органах. Таких пациентов порядка 1,5–2 тысячи в год. Они получают химиотерапию, направленную на продолжение жизни.
Теперь у этих пациентов появился новый шанс в виде иммунотерапии?
Да, но не у всех, а только у тех из них, кто соответствует определенным критериям и у кого мы ожидаем максимальной эффективности иммунотерапии. Все это четко прописано в программе, утвержденной приказом Минздрава № 610.
Критерии включения пациентов в программу иммунотерапии
Пациенты с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого при соблюдении следующих критериев:
Пациенты с местно-распространенным неоперабельным или метастатическим раком мочевого пузыря, лоханки, мочеточников при соблюдении следующих критериев:
Как пациент может попасть в программу? Его должен направить онколог, у которого он наблюдается по месту жительства? Знают ли онкологи в областных и районных онкодиспансерах о программе иммунотерапии рака?
Приказ Минздрава № 610 доведен до региональных онкодиспансеров, более того, мы сделали и разослали информационное письмо, где в максимально доступной и понятной форме изложили критерии первичного отбора пациентов и их включения в программу, организацию лечения и всю связанную с этим логистику.
В задачу онкологов на местах входит первичный отбор пациентов с раком легкого и уротелиальным раком. Критерии первичного отбора ведь предельно просты. И если врач видит, что пациент соответствует требованиям, то выписывает направление на иммуногистохимическое исследование для оценки экспрессии PD-L1. Этот показатель говорит о чувствительности опухоли к иммунотерапии. Исследование выполняется в молекулярно-генетической лаборатории канцерогенеза на базе нашего центра. Экспрессия PD-L1 на иммунных клетках от 10 % и выше при раке легкого, от 5 % и выше при уротелиальном раке позволяет рассчитывать на более высокую эффективность иммунотерапии.
Решение о включении пациента в программу принимается только республиканским врачебным консилиумом, который организуется в нашем центре. Важный момент — оценка состояния пациента и распространенности опухолевого процесса на текущий момент. Предпочтительным методом обследования является спиральная компьютерная томография грудной клетки, брюшной полости и таза с контрастным усилением либо полноконтрастная позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией.
Как проходит процесс лечения методом иммунотерапии?
Лечение проводится на базе РНПЦ ОМР им. Н. Н. Александрова, госпитализация в большинстве случаев не требуется. Препарат вводится в виде внутривенной капельной инфузии. Первый этап рассчитан на 4 введения препарата с интервалом в 3 недели. Далее выполняется контрольная КТ и врачебным мультидисциплинарным консилиумом оценивается эффективность лечения опять же по определенным строгим критериям. Если ответ на иммунотерапию есть, лечение может быть продолжено.
На какой эффект можно рассчитывать, исходя из международного опыта применения метода иммунотерапии? Были ли клинические случаи, которые вас удивили?
Критерием частичного ответа является уменьшение суммы размеров опухолевых очагов более чем на 30 % по сравнению с исходными без появления новых очагов. Если это достигается на первом этапе, лечение продолжается. Критерий полного ответа — исчезновение всех экстранодальных опухолевых образований. Международные исследования показывают, что такой эффект достигается у 15–30 % пациентов. В мировой практике были очень необычные случаи, когда на фоне иммунотерапии исходно неоперабельная местно-распространенная опухоль уменьшалась в размерах, хирурги шли на операцию и удаляли опухолевое образование. После чего исследовали его гистологически — и оказывалось, что там были лишь единичные опухолевые клетки, окруженные огромным скоплением иммунных клеток. То есть иммунная система практически полностью уничтожила опухоль. Это говорит о том, что у части пациентов можно ожидать действительно очень хорошего эффекта.
После старта программы пришлось ли столкнуться с какими-либо сложностями?
К сожалению, да, это связано с первичным отбором пациентов в программу в регионах. Несмотря на то что во все региональные онкодиспансеры были направлены приказ Минздрава и разъяснительные письма, возникает ощущение, что онкологи на местах невнимательно читали эти документы. Некоторые не направили ни одного пациента, другие направляют пациентов, не соответствующих критериям включения. Хочу подчеркнуть, что иммунотерапия не панацея, она не даст эффекта у всех пациентов. Но у тех, кто соответствует критериям включения в программу, действительно появился шанс в борьбе с болезнью. Поэтому мне как онкологу очень хотелось бы, чтобы врачи на местах более внимательно изучили приказ Минздрава и дали пациентам этот шанс.