Глимепирид или метформин что лучше

Эффективность и безопасность свободной комбинации глимепирида и метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в условиях реальной клинической практики: наблюдательная программа

Методы. По решению лечащего врача глимепирид в качестве дополнительной терапии был назначен 279 пациентам с СД 2 типа, не достигшим компенсации на монотерапии метформином. Комбинированная терапия продолжалась 24 недели. Были собраны данные об уровне гликированного гемоглобина (HbA1c), тощаковой и постпрандиальной гликемии, индексу массы тела, суточным дозам глимепирида и метформина у пациентов, которые дали письменное информированное согласие.

Методы После включения в исследование всем пациентам в дополнение к монотерапии метформином был назначен глимепирид в стартовой дозе 1 мг в сутки. Поскольку программа была наблюдательной, то в дальнейшем увеличение дозы глимепирида осуществлялось по решению врача. Доза метформина в течение исследования не менялась. Длительность наблюдения для каждого пациента составила 6 месяцев, в течение которых было проведено 3 визита: визит 1 (исходный визит) – включение в программу и начало комбинированной терапии метформином и глимепиридом, визит 2 – через 3 месяца и визит 3 – через 6 месяцев после включения в программу. Для наблюдательной программы были созданы индивидуальные регистрационные карты, в которые вносили следующую информацию о пациентах:

Гипогликемические события определялись по следующим критериям:

Статистический анализ Для описания количественных переменных были использованы следующие статистические характеристики: среднее арифметическое значение, стандартное отклонение, медиана, минимум – максимум. Для описания качественных переменных были использованы частоты и проценты. В зависимости от характера распределения внутригрупповые изменения оценивались при помощи парного t-теста или критерия Вилкоксона. Сравнение групп по качественным признакам осуществлялось путем анализа таблиц сопряженности с использованием двустороннего точного критерия Фишера или критерия хи-квадрат. Статистически значимыми считали различия при р

Источник

Метформин и препараты сульфанилмочевины: брак по расчету

Одно из последних исследований, специально посвященное оценке смертности больных сахарным диабетом 2-го типа (СД 2-го типа), леченных комбинированной терапией метформина и различных инсулин-секретагогов, было проведено группой ученых из Университета Флоре

Одно из последних исследований, специально посвященное оценке смертности больных сахарным диабетом 2-го типа (СД 2-го типа), леченных комбинированной терапией метформина и различных инсулин-секретагогов, было проведено группой ученых из Университета Флоренции под руководством д-ра Edoardo Mannucci [1].

Давно и хорошо известно то, что комбинация метформина с препаратами сульфанилмочевины является своего рода «золотым» стандартом пероральной сахароснижающей терапии, позволяющей на определенной стадии заболевания достигнуть «целевых» показателей компенсации углеводного обмена у большинства больных СД 2-го типа [2] (рис. 1).

Рис. 1. Изменение уровня гликемии на фоне терапии глибенкламидом и метформином

Именно подобная комбинация пероральных средств была рекомендована Американской диабетической ассоциацией (АДА) и Европейским обществом по изучению диабета в 2008 году в качестве второго этапа основного алгоритма лечения больных СД 2-го типа [3]. В 2011 году АДА вновь подтвердила актуальность применения подобного алгоритма.

Вышеупомянутое Флорентийское исследование привлекло внимание медиков своими данными о том, что годовая смертность больных СД 2-го типа значительно и достоверно различается среди групп больных, получавших в комбинации с метформином различные препараты сульфанилмочевины. Достоверно самая высокая смертность была отмечена у больных, получавших метформин и глибенкламид, в 4 раза меньшая смертность при комбинации метформина и гликлазида и в 20 раз меньшая — при комбинации метформина с глимепиридом (рис. 2).

Рис. 2. Годовая смертность больных СД 2-го типа при комбинированной терапии метформином и различного типа инсулин-секретагогами

В настоящее время подобного рода выраженные различия в смертности больных СД 2-го типа наиболее часто объясняют различной частотой возникновения гипогликемий при применении метформина в комбинации с отдельными препаратами сульфанилмочевины. То, что применение глибенкламида вызывает значительно более частое развитие гипогликемий, чем применение гликлазида или глимепирида, в настоящее время сомнений не вызывает и подтверждено соответствующими рекомендациями по использованию данных препаратов у больных СД 2-го типа [3].

Правомерность подобного рода объяснения подтверждает и обнаруженный факт достоверно большего количества гипогликемий, развивающихся при одинаковой степени компенсации углеводного обмена у больных СД 2-го типа при использовании комбинации метформина и глибенкламида по сравнению с использованием метформина и глимепирида.

К сожалению, данное объяснение, по-видимому, не может быть адекватно использовано при рассмотрении различий между смертностью больных СД 2-го типа на комбинации метформина с гликлазидом и метформина с глимепиридом.

По данным Флорентийского регистра смертность этих групп больных различается между собой в 5 раз. В то же время убедительных данных о подобном уровне различий по частоте гипогликемий при применении гликлазида и глимепирида не существует. Более того, в международных документах как тот, так и другой препарат рекомендованы для применения вместо глибенкламида с целью снижения риска развития гипогликемических состояний [3].

В связи с этим стоит напомнить, что препараты сульфонилмочевины различаются между собой и по другим параметрам. В первую очередь, имеется в виду способность этих препаратов влиять на процессы адаптации клеток миокарда к ишемии, к так называемому процессу «прекондиционирования» [4].

Данные о сущности этого процесса накапливались в течение последних 30 лет, и в настоящее время представления о нем несколько отличаются от взглядов, распространенных в начале 90-х годов.

С середины 80-х годов стало известно, что сердечно-сосудистые эффекты препаратов сульфанилмочевины прямо связаны с их воздействием на К_АТФ-зависимые калиевые каналы в сарколемальных (наружних) мембранах миокардиоцитов [5, 6]. Тогда было высказано предположение, что открытие этих каналов играет важную роль в развитии метаболической адаптации миокарда к транзиторной ишемии. Названный термином «прекондиционирование», этот феномен представляет собой защитный механизм миокарда, который включается во время одного или нескольких коротких эпизодов сублетальной ишемии и предохраняет миокард от повреждения во время последующих периодов снижения поступления кислорода в ткани миокарда.

Все препараты сульфанилмочевины обладают способностью закрывать К_АТФ-зависимые каналы бета-клеток, вызывая увеличение секреции инсулина из поджелудочной железы. При наличии в своем строении определенных химических групп некоторые препараты сульфанилмочевины могут связываться также и с К_АТФ-зависимыми каналами клеток сердечно-сосудистой системы, приводя к их закрытию и вызывая неблагоприятные сдвиги в процессах метаболической адаптации миокарда к ишемии [7, 8]. Это объясняло причину ухудшения коронарного прогноза при приеме сульфаниламидов у больных СД 2-го типа с тяжелым течением ишемической болезни сердца (ИБС).

К_АТФ-каналы на внутренней мембране митохондрий миокарда были открыты в 1992 году, а в последующие годы интенсивно исследовались. Обнаружено, что открытие митохондриальных КАТФ-каналов предохраняет сердце от ишемической контрактуры и улучшает его постишемическое функциональное восстановление [9, 10].

В результате полученных данных интерес исследователей механизмов развития «прекондиционирования» переместился с сарколемальных КАТФ-каналов на митохондриальные КАТФ-каналы. Было установлено, что митохондриальные КАТФ-каналы являются важнейшей составной частью сигнальных путей, инициирующих развитие «прекондиционирования».

Таким образом, к 1997 году стало известно, что основную роль в регулировании процесса «прекондиционирования» в миокарде играют митохондриальные (мито-К_АТФ) каналы, а не сарколемальные, как думали ранее. Было показано, что открытые мито-К_АТФ-зависимые каналы играют важную кардиопротективную роль в течении всех фаз ишемическо-реперфузионного повреждения миокарда [11].

Рис. 3. Влияние препаратов сульфанилмочевины на мито-КАТФ-каналы

Рис. 4. Влияние глибенкламида на процесс «прекондиционирования»

В дальнейшем было обнаружено, что глибенкламид блокирует как сарколемальные, так и митохондриальные К_АТФ-зависимые каналы миокардиоцитов (рис. 3), что вполне объясняло его негативное воздействие на процессы «прекондиционирования», обнаруженное в клинических условиях (рис. 4).

Данные о влиянии гликлазида на мито-КАТФ-зависимые каналы обнаружить пока не удалось, но при экспериментальной оценке его влияния на деятельность кардиомиоцитов человека было показано, что в малых дозах процесс «прекондиционирования» не нарушается, а в больших дозах — блокируется (рис. 5).

Глимепирид оказался единственным препаратом сульфанилмочевины, который ни при каких условиях не блокировал мито-КАТФ-зависимые каналы и в клинических условиях поддерживал нормальное течение процесса «прекондиционирования» в ишемизированном миокарде (рис. 6) [12–15].

Рис. 5. Влияние глибенкламида и гликлазида на «прекондиционирование» в кардиомиоцитах человека

Рис. 6. Влияние глимепирида на процесс «прекондиционирования»

Открытие КАТФ-каналов внесло огромный вклад в развитие кардиологии и эндокринологии. Без понимания сущности процессов кардиопротекции невозможна современная кардиохирургия, развитие клинической фармакологии ИБС и недостаточности кровообращения. Современная диабетология неотделима от понимания процессов секреции инсулина и действия как традиционных, так и новых сахароснижающих препаратов.

Использование представлений о гипогликемиях и «прекондиционировании» позволяет достаточно адекватно объяснить результаты Флорентийского регистра и придти к заключению о причинах отмеченной наибольшей безопасности комбинации метформина и глимепирида при контроле показателей углеводного обмена у больных СД 2-го типа, страдающих ИБС.

Наличие на аптечном рынке России метформина (Глиформин, «Акрихин»; Глюкофаж, «Никомед»; Сиофор, «Берлин-Хеми»; Метформин-Рихтер, «Гедеон Рихтер» и т. д.) и глимепирида (Амарил, «Санофи-Авентис»; Глемаз, Bago Group; Диамерид, «Акрихин») открывает широкие возможности эффективного и безопасного предотвращения развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2-го типа, страдающих ИБС.

Брак по расчету — это, в первую очередь, рациональный выбор партнера. Социологи утверждают, что это один из самых устойчивых видов брака. С точки зрения общества это самое главное. Конечно, эмоциональная привязанность еще более укрепляет подобный союз. Возможность использования при рациональном лечении препаратов российского производства, пожалуй, сродни чувствам привязанности в браке по расчету.

Литература

Ан. А. Александров, доктор медицинских наук, профессор

ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ, Москва

Источник

Комбинированная терапия пероральными сахароснижающими препаратами в лечении сахарного диабета 2 типа

Сахарный диабет (СД) 2 типа — хроническое, прогрессирующее заболевание, в основе которого лежат периферическая инсулинорезистентность и нарушения секреции инсулина. При СД 2 типа наблюдается резистентность мышечной, жировой ткани, а также ткани печени к

Сахарный диабет (СД) 2 типа — хроническое, прогрессирующее заболевание, в основе которого лежат периферическая инсулинорезистентность и нарушения секреции инсулина. При СД 2 типа наблюдается резистентность мышечной, жировой ткани, а также ткани печени к действию инсулина.

Инсулинорезистентность мышечной ткани является наиболее ранним и, возможно, генетически определяемым дефектом, который намного опережает клиническую манифестацию СД 2 типа. Синтез гликогена в мышцах играет принципиальную роль в инсулинозависимом усвоении глюкозы как в норме, так и при СД 2 типа. Вместе с тем нарушение синтеза гликогена является вторичным по отношению к дефектам транспорта и фосфорилирования глюкозы.

Нарушение действия инсулина в печени характеризуется отсутствием его ингибирующего влияния на процессы глюконеогенеза, снижением синтеза гликогена в печени, активацией процессов гликогенолиза, что приводит к повышению продукции глюкозы печенью (R. A. DeFronzo Lilly Lecture, 1988).

Другим звеном, играющим значительную роль в развитии гипергликемии, является резистентность жировой ткани к действию инсулина, а именно резистентность к антилиполитическому действию инсулина. Неспособность инсулина подавлять окисление липидов приводит к высвобождению большого количества свободных жирных кислот (СЖК). Повышение уровня СЖК вызывает ингибирование процессов транспорта и фосфорилирования глюкозы и снижение окисления глюкозы и синтеза гликогена в мышцах (M. M. Hennes, E. Shrago, A. Kissebah, 1998).

Состояние инсулинорезистентности и высокий риск развития СД 2 типа характерны для лиц с висцеральным, а не с периферическим характером распределения жировой клетчатки. Это связано с биохимическими особенностями висцеральной жировой ткани: она слабо реагирует на антилиполитический эффект инсулина. В висцеральной жировой ткани отмечено усиление синтеза фактора некроза опухолей, который снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и фосфорилирование белков субстрата инсулинового рецептора. Гипертрофия адипоцитов при абдоминальном типе ожирения приводит к изменению конформации молекулы инсулинового рецептора и нарушению процессов связывания его с инсулином.

Инсулинорезистентность — это недостаточный биологический ответ клеток на действие инсулина, при его достаточной концентрации в крови. Инсулинорезистентность тканей появляется задолго до развития СД и находится под влиянием генетических факторов и факторов внешней среды (образ жизни, характер питания).

Пока β-клетки поджелудочной железы способны вырабатывать достаточное количество инсулина для компенсации перечисленных дефектов и поддерживать состояние гиперинсулинемии, гипергликемия будет отсутствовать. Однако при истощении резервов β-клеток возникает состояние относительной недостаточности инсулина, что проявляется повышением уровня глюкозы в крови и манифестацией СД. Как показали результаты исследований (Levy et al., 1998), у больных СД 2 типа, находящихся только на диете, через 5–7 лет от начала заболевания происходит значительное снижение функции β-клеток, в то время как чувствительность тканей к инсулину практически не меняется. Механизм прогрессирующего снижения функции β-клеток до конца не выяснен. Данные ряда исследований указывают на то, что снижение регенерации β-клеток и увеличение частоты апоптоза является следствием генетически обусловленных нарушений. Возможно, избыточная секреция инсулина в ранний период заболевания способствует гибели β-клеток или сопутствующая избыточная секреция амилина (амилоидный полипептид, синтезируемый вместе с проинсулином) может приводить к амилоидозу островков.

При СД 2 типа наблюдаются следующие дефекты секреции инсулина:

Тактика лечения СД 2 типа должна быть направлена на нормализацию патогенетических процессов, лежащих в основе заболевания, т. е. на уменьшение инсулинорезистентности и улучшение функции β-клеток.

Общие тенденции в лечении СД:

В настоящее время существуют нефармакологические и фармакологические методы коррекции инсулинорезистентности. К нефармакологическим методам относятся низкокалорийная диета, направленная на снижение массы тела, и физические нагрузки. Снижение веса может быть достигнуто при соблюдении низкокалорийной диеты, содержащей менее 30% жиров, менее 10% насыщенных жиров и более 15 г/кг клетчатки в сутки, а также при регулярном режиме физических нагрузок.

Больным могут быть рекомендованы регулярные аэробные физические нагрузки средней интенсивности (пешие прогулки, плавание, равнинные лыжи, велосипед) продолжительностью 30–45 мин от 3 до 5 раз в неделю, а также любой посильный комплекс физических упражнений (J. Eriksson, S. Taimela, 1997). Физические нагрузки стимулируют инсулиннезависимое поглощение глюкозы, при этом индуцированное упражнениями увеличение потребления глюкозы не зависит от действия инсулина. Более того, во время физических нагрузок происходит парадоксальное снижение уровня инсулина в крови. Потребление глюкозы мышцами увеличивается, несмотря на падение уровня инсулина (N. S. Peirce, 1999).

Диета и физические нагрузки составляют фундамент, на котором базируется лечение всех больных СД 2 типа, и являются необходимой составной частью терапии СД 2 типа — вне зависимости от варианта сахароснижающей терапии.

Медикаментозную терапию назначают в тех случаях, когда диетические мероприятия и увеличение физической нагрузки на протяжении 3 мес не позволяют достичь цели лечения. В зависимости от механизмов действия, пероральные сахароснижающие препараты делятся на три основные группы:

— продленного действия — производные сульфонилмочевины 2-го и 3-го поколения: гликлазид, гликвидон, глибенкламид, глимеперид;

— короткого действия (прандиальные регуляторы) — глиниды: репаглинид, натеглинид;

— тиазолидиндионы: пиоглитазон, росиглитазон;

Пероральная антидиабетическая монотерапия прямо влияет только на одно из звеньев патогенеза СД 2 типа. У многих больных это лечение не обеспечивает достаточного долгосрочного контроля уровня глюкозы в крови, и возникает потребность в комбинированной терапии. По результатам UKPDS (R. C. Turner et al., 1999), монотерапия пероральными сахароснижающими препаратами через 3 года от начала лечения была эффективной только у 50% больных, а через 9 лет лишь у 25% (рис. 1). Это обусловливает растущий интерес к различным схемам комбинированной терапии.

Комбинированная терапия проводится в случае неэффективности монотерапии первым сахароснижающим препаратом, назначенным в максимальной дозе. Целесообразно использование комбинации препаратов, воздействующих как на секрецию инсулина, так и на чувствительность периферических тканей к действию инсулина.

Рекомендуемые комбинации препаратов:

Как показали результаты проведенных исследований, наибольший показатель снижения уровня гликозилированного гемоглобина при комбинированной терапии двумя пероральными препаратами не превышает 1,7% (J. Rosenstock, 2000). Дальнейшее улучшение компенсации углеводного обмена может быть достигнуто при использовании комбинации из трех препаратов или при добавлении инсулина.

Тактика назначения комбинированной терапии следующая.

Препараты сульфонилмочевины на протяжении уже более чем 30 лет занимают основное место в лечении СД 2 типа. Действие препаратов этой группы связано с усилением секреции инсулина и повышением уровня циркулирующего инсулина, однако с течением времени они теряют способность поддерживать гликемический контроль и функцию β-клеток (J. Rachman, M. J. Payne et al., 1998). Препаратом, улучшающим чувствительность тканей к действию инсулина, является метформин. Основной механизм действия метформина направлен на устранение инсулинорезистентности печеночной ткани и снижение избыточной продукции глюкозы печенью. Метформин обладает способностью подавлять глюконеогенез, блокируя ферменты данного процесса в печени. В присутствии инсулина метформин увеличивает периферическую утилизацию глюкозы мышцами, активируя тирозинкиназу инсулинового рецептора и транслокацию ГЛЮТ4 и ГЛЮТ1 (транспортеры глюкозы) в мышечных клетках. Метформин повышает утилизацию глюкозы кишечником (усиливая анаэробный гликолиз), что проявляется в снижении уровня глюкозы в крови, оттекающей от кишечника. Длительное применение метформина положительно влияет на липидный обмен: приводит к снижению уровня холестерина и триглицеридов в крови. Механизм действия метформина — антигипергликемический, а не гипогликемический. Метформин не снижает содержание глюкозы в крови ниже ее нормального уровня, поэтому при монотерапии метформином отсутствуют гипогликемические состояния. По данным ряда авторов, метформин обладает аноректическим действием. У больных, получающих метформин, наблюдается снижение массы тела, преимущественно за счет уменьшения жировой ткани. Доказано положительное влияние метформина и на фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора активатора плазминогена-1.

Метформин является препаратом, прием которого достоверно снижает общую частоту макро- и микрососудистых диабетических осложнений и отражается на продолжительности жизни больных СД 2 типа. Результаты проспективного исследования, проведенного в Великобритании (UKPDS), показали, что применение метформина с момента установления диагноза снижает смертность от причин, связанных с СД, на 42%, общую смертность — на 36%, а частоту диабетических осложнений — на 32% (I. M. Stratton, A. L. Adler et al., 2000).

Комбинация бигуанидов и производных сульфонилмочевины представляется рациональной, поскольку влияет на оба звена патогенеза СД 2 типа: стимулирует секрецию инсулина и повышает чувствительность тканей к инсулину.

Основной проблемой при разработке комбинированных препаратов является выбор компонентов, оказывающих желаемый биологический эффект и обладающих сопоставимой фармакокинетикой. Важно учитывать скорость выхода компонентов из таблетки, чтобы достичь оптимальной концентрации в крови в нужное время.

Недавно выпущен таблетированный препарат глюкованс, эффективность и безопасность которого хорошо изучены в ходе обширных, хорошо спланированных клинических исследований.

Глюкованс является комбинированным таблетированным препаратом, в состав которого входят метформин и глибенкламид. В настоящее время в России представлены две лекарственные формы препарата, содержащие в 1 таблетке: метформина — 500 мг, глибенкламида — 5 мг и метформина — 500 мг, глибенкламида — 2,5 мг.

Существуют определенные технические трудности для объединения метформина и глибенкламида в 1 таблетке. Глибенкламид плохо растворим, но хорошо всасывается из раствора в желудочно-кишечном тракте. Поэтому фармакокинетика глибенкламида во многом зависит от его лекарственной формы. У больных, получавших микронизированную и обычную форму глибенкламида, существенно различалась максимальная концентрация препарата в плазме крови.

Технология производства глюкованса уникальна (S. R. Donahue, K. C. Turner, S. Patel, 2002): глибенкламид в виде частиц строго определенного размера равномерно распределен в матриксе растворимого метформина. Такая структура определяет скорость выхода глибенкламида в кровоток. При приеме глюкованса глибенкламид появляется в крови быстрее, чем при использовании глибенкламида в виде отдельной таблетки. Более раннее достижение пика концентрации глибенкламида в плазме при приеме глюкованса позволяет принимать препарат вместе с пищей (H. Howlett, F. Porte, T. Allavoine, G. T. Kuhn, 2003). Значения же максимальной концентрации глибенкламида при приеме комбинированного препарата и монопрепарата одинаковы. Фармакокинетика метформина, входящего в состав глюкованса, не отличается от таковой у метформина, выпускающегося в виде монопрепарата.

Исследование эффективности глюкованса проводилось в группах больных, у которых не был достигнут адекватный гликемический контроль на фоне монотерапии глибенкламидом и метформином (M. Marre, H. Howlett, P. Lehert, T. Allavoine, 2002). Результаты многоцентрового исследования показали, что наилучшие результаты были достигнуты в группах больных, принимавших глюкованс. Через 16 нед лечения показатели НвА1с и уровня глюкозы плазмы натощак в группе больных, принимавших глюкованс, с соотношением метформин + глибенкламид 500 мг/2,5 мг снизились на 1,2% и 2,62 ммоль/л соответственно, при соотношении метформин + глибенкламид 500 мг/5 мг на 0,91% и 2,43 ммоль/л, в то время как в группе больных, принимавших метформин, эти показатели снизились лишь на 0,19% и 0,57 ммоль/л, а в группе больных, принимавших глибенкламид, на 0,33% и 0, 73 ммоль/л соответственно. При этом более высокий эффект комбинированного препарата достигался при меньших конечных дозах метформина и глибенкламида по сравнению с теми, которые применяются при монотерапии. Так, для комбинированного препарата максимальные дозы метформина и глибенкламида составили 1225 мг/6,1 мг и 1170 мг/11,7 мг (в зависимости от лекарственной формы препарата), в то время как при монотерапии максимальные дозы метформина и глибенкламида составили 1660 мг и 13,4 мг. Таким образом, несмотря на меньшую дозу антидиабетических лекарственных средств, синергическое взаимодействие метформина и глибенкламида, применяемых в виде комбинированной таблетки, обеспечивает более выраженное снижение уровня глюкозы в крови, чем монотерапия.

В связи с более быстрым поступлением глибенкламида из комбинированного препарата в кровь на фоне лечения глюковансом достигается более эффективный контроль уровня глюкозы после еды по сравнению с монотерапией его компонентами (S. R. Donahue et al., 2002).

Ретроспективный анализ также показал, что глюкованс более эффективно снижает уровень HbA1с, чем совместное применение глюкофажа и глибенкламида. Результаты проведенного исследования показали, что при переводе больных с совместного применения глюкофажа и глибенкламида на прием глюкованса наблюдалось достоверное снижение уровня HbAlc (в среднем — 0,6%), причем эффект был наиболее выражен у пациентов, имевших исходный уровень HbA1с > 8%. Также было показано, что глюкованс позволял более эффективно контролировать постпрандиальный уровень гликемии, чем совместный прием глибенкламида и метформина (S. R. Donahue et al., 2003).

Показанием для назначения глюкованса является: СД 2 типа у взрослых при неэффективности предшествующей монотерапии метформином или глибенкламидом, а также замещение предшествующей терапии двумя препаратами: метформином и глибенкламидом. Противопоказания к назначению метформина и глибенкламида служат также противопоказаниями для назначения глюкованса.

Основными проблемами в плане переносимости глюкованса как комбинированного препарата, содержащего глибенкламид и метформин, являются симптомы гипогликемии и побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Снижение дозы антидиабетических препаратов способствует уменьшению частоты побочных эффектов. Частота гипогликемий и диспепсических расстройств у больных, не получавших ранее таблетированные сахароснижающие препараты, при приеме глюкованса была значительно ниже, чем при монотерапии глибенкламидом и метформином. У больных, ранее получавших метформин или препараты сульфонилмочевины, частота этих побочных эффектов при приеме глюкованса была в целом такой же, как при монотерапии его отдельными компонентами. Чаще симптомы гипогликемии при терапии глибенкламидом (как монотерапии препаратом, так и в комбинированной форме) наблюдались у больных с исходным уровнем НbА1с ниже 8,0 ммоль/л. Также было показано, что у пожилых людей не наблюдалось увеличения частоты гипогликемий при лечении глюковансом.

Плохое соблюдение рекомендаций врача является одним из основных препятствий для успешного лечения больных с различной патологией, в том числе и при СД 2 типа. Результаты многочисленных исследований показывают, что только треть больных СД 2 типа в достаточной степени соблюдают рекомендованную терапию. Необходимость приема нескольких лекарств одновременно отрицательно влияет на выполнение больным всех рекомендаций врача и значительно ухудшает качество лечения. Был проведен ретроспективный анализ данных о 1920 больных, переведенных с пероральной монотерапии метформином или глибенкламидом на одновременный прием этих препаратов или на прием комбинированного препарата метформин/глибенкламид. Результаты исследования показали, что среди больных, принимавших комбинированный препарат, схема лечения соблюдалась значительно чаще, чем среди пациентов, переведенных на одновременный прием метформина и глибенкламида (77% и 54% соответственно). При переводе же больных с монотерапии сразу на комбинированный препарат они начинали более ответственно относиться к соблюдению лечения (с 71 до 87%).

Глюкованс принимают во время еды. Дозу препарата определяет врач индивидуально для каждого пациента — в зависимости от уровня гликемии. Обычно начальная доза составляет 1 таблетку глюкованса 500/2,5 мг в день.

При замещении предшествующей комбинированной терапии метформином и глибенкламидом начальная доза составляет 1–2 таблетки по 500/2,5 мг в зависимости от предыдущих доз монопрепаратов. Дозу препарата корригируют каждые 1–2 недели после начала лечения — в зависимости от уровня глюкозы. Максимальная суточная доза составляет 4 таблетки глюкованса 500/2,5 мг или 2 таблетки глюкованса 500/5 мг.

В настоящее время разработаны и активно используются комбинированные препараты с фиксированной дозой метформина и производных сульфонилмочевины (табл. 1). Одним из подобных препаратов является глибомет, представляющий собой комбинацию глибенкламида (2,5 мг) и метформина (400 мг). Показанием к применению препарата является СД 2 типа при неэффективности диетотерапии или монотерапии пероральными сахароснижающими препаратами. Рекомендуемая схема назначения препарата включает в начале одноразовый прием 1 таблетки в день во время еды с постепенным пошаговым подбором дозы. Оптимальной дозировкой считается 2-разовый прием 1 таблетки. Максимальная суточная доза составляет 4 таблетки — по 2 таблетки 2 раза в день. Глибомет — это первый комбинированный сахароснижающий препарат, зарегистрированный в России. Результаты клинических исследований доказали его высокую эффективность, безопасность, отличную переносимость и удобство в применении у больных СД 2 типа (М. Б. Анциферов, А. Ю. Майоров, 2006). При этом средняя суточная доза каждого составляющего препарат субстрата оказалась в два раза ниже дозы, применяемой в ходе предшествовавшей монотерапии, а сахароснижающий эффект был значительно выше. Пациенты отмечали снижение аппетита, стабилизацию веса, отсутствие гипогликемических состояний.

Глитазоны (сенситайзеры) представляют новый класс препаратов, повышающих чувствительность тканей к инсулину и доказавших свою эффективность в лечении СД 2 типа (Clifford J. Bailey et al., 2001). Лекарственные средства этой группы (пиоглитазон, росиглитазон) являются синтетическими лигандами ядерных рецепторов g, активируемых пролифератором пероксисом (PPARg). Активация PPARg изменяет экспрессию генов, вовлеченных в такие метаболические процессы, как адипогенез, передача инсулинового сигнала, транспорт глюкозы (Y. Miyazaki et al., 2001), что приводит к снижению резистентности тканей к действию инсулина в клетках-мишенях. В жировой ткани действие глитазонов приводит к торможению процессов липолиза, к накоплению триглицеридов, результатом чего является снижение уровня СЖК в крови. В свою очередь, снижение уровня СЖК в плазме способствует активизации процессов поглощения глюкозы мышцами и уменьшает глюконеогенез. Поскольку СЖК оказывают липотоксическое действие на β-клетки, их снижение улучшает функцию последних.

Глитазоны способны увеличивать экспрессию и транслокацию глюкозного транспортера ГЛЮТ4 на поверхности адипоцита в ответ на действие инсулина, что активизирует утилизацию глюкозы жировой тканью. Глитазоны оказывают влияние на дифференцировку преадипоцитов, что приводит к увеличению доли более мелких, но более чувствительных к действию инсулина клеток. In vivo и in vitro глитазоны уменьшают экспрессию лептина, влияя, таким образом, опосредованно на массу жировой ткани (B. M. Spiegelman, 1998), а также способствуют дифференцировке бурой жировой ткани.

Глитазоны улучшают утилизацию глюкозы в мышцах. Как известно, у больных СД 2 типа наблюдается нарушение инсулинстимулированной активности фосфатидилинозитол-3-киназы инсулинового рецептора в мышцах. Сравнительное исследование показало, что на фоне терапии троглитазоном инсулинстимулированная активность фосфатидилинозитол-3-киназы возросла почти в 3 раза. На фоне же терапии метформином изменения активности данного фермента не наблюдалось (Y. Miyazaki et al., 2003).

Результаты лабораторных исследований позволили предположить, что глитазоны (росиглитазон) обладают защитным эффектом в отношении β-клеток, препятствует гибели β-клеток путем усиления их пролиферации (P. Beales et al., 2000).

Действие глитазонов, направленное на преодоление инсулинорезистентности и улучшение функции β-клеток, не только позволяет поддерживать удовлетворительный гликемический контроль, но и предотвращает прогрессирование заболевания, дальнейшее снижение функции β-клеток и прогрессирование макрососудистых осложнений. Оказывая воздействие практически на все компоненты метаболического синдрома, глитазоны потенциально снижают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

В настоящее время зарегистрированы и разрешены к применению два препарата из группы тиазолидиндионов: пиоглитазон (актос) и росиглитазон.

Показанием к применению глитазонов в качестве монотерапии является впервые выявленный СД 2 типа с признаками инсулинорезистентности при неэффективности диеты и режима физических нагрузок.

В качестве комбинированной терапии глитазоны применяются в случае отсутствия адекватного гликемического контроля при приеме метформина или производных сульфонилмочевины. Для улучшения гликемического контроля можно использовать и тройную комбинацию (глитазоны, метформин и производные сульфонилмочевины).

Эффективной и целесообразной является комбинация глитазонов и метформина. Оба препарата обладают сахароснижающим и гиполипидемическим действием, однако механизм действия росиглитазона и метформина различен (V. A. Fonseca et al., 1999). Глитазоны прежде всего улучшают инсулинзависимое усвоение глюкозы в скелетных мышцах. Действие же метформина направлено на подавление синтеза глюкозы в печени. Как показали исследования, именно глитазоны, а не метформин способны увеличивать более чем в 3 раза активность фосфатидилинозитол-3-киназы, одного из основных ферментов передачи инсулинового сигнала. Помимо этого, добавление глитазонов к терапии метформином приводит к значительному улучшению функции β-клеток в сравнении с терапией метформином.

В настоящее время разработан новый комбинированный препарат — авандамет. Предполагаются две формы данного препарата с различной фиксированной дозой росиглитазона и метформина: росиглитазон 2 мг и 500 мг метформина и росиглитазон 1 мг в комбинации с 500 мг метформина. Рекомендуемый режим приема — 1–2 таблетки 2 раза в сутки. Препарат обладает не только более выраженным сахароснижающим действием по сравнению с эффектом каждого компонента в отдельности, но и уменьшает объем подкожной жировой клетчатки. В 2002 г. авандамет был зарегистрирован в США, в 2003 г. — в странах Европы. В ближайшее время ожидается появление этого средства в России.

Комбинация глитазонов с производными сульфонилмочевины позволяет воздействовать на два основных звена в патогенезе СД 2 типа: активизировать секрецию инсулина (производные сульфонилмочевины) и повысить чувствительность тканей к действию инсулина (глитазоны). В ближайшее время ожидается появление комбинированного препарата авандарила (росиглитазон и глимепирид).

Однако, как показали результаты исследования, проведенного у больных СД 2 типа, получавших монотерапию препаратами сульфонилмочевины и имевших декомпенсацию углеводного обмена, добавление росиглитазона (авандии) привело к достоверному снижению уровня HbA1c и гликемии через 2 ч после нагрузки глюкозой (табл. 2).

У 50% больных через 6 мес комбинированной терапии была достигнута компенсация углеводного обмена (И. В. Кононенко, Т. В. Никонова, О. М. Смирнова, 2006). Улучшение состояния углеводного обмена сопровождалось повышением чувствительности тканей к действию эндогенного инсулина, снижением базальной и постпрандиальной гиперинсулинемии (табл. 3). Результаты проведенного нами исследования показали хорошую переносимость комбинации росиглитазона с препаратами сульфонилмочевины.

Можно выделить следующие преимущества комбинированной сахароснижающей терапии производными сульфонилмочевины и глитазонами по сравнению с монотерапией препаратами сульфонилмочевины:

Таким образом, целью лечения СД 2 типа является достижение и поддержание эффективного контроля уровня глюкозы в крови, поскольку риск развития и прогрессирования осложнений СД 2 типа и прогноз заболевания находятся в прямой зависимости от качества гликемического контроля и уровня НbА1с. Для достижения компенсации углеводного обмена может быть предложен следующий алгоритм лечения больных СД 2 типа в зависимости от уровня гликозилированного гемоглобина (см. рис. 2). Комбинированная терапия является одним из основных этапов в лечении больных СД 2 типа и должна применяться на более ранних стадиях, чем ее обычно назначают, поскольку это позволяет достичь максимально эффективного контроля гликемии, а также эффективно воздействовать на метаболический синдром. При этом комбинированные препараты с фиксированной дозой составляющих компонентов имеют ряд преимуществ.

И. В. Кононенко, кандидат медицинских наук
О. М. Смирнова, доктор медицинских наук
ЭНЦ РАМН, Москва

Источник

• ← Глимепирид или диабетон что лучше
• Глина бентонитовая пбмг что это →