Гипертермия при онкологии что это такое и последствия
Гипертермия в вопросах и ответах
1. Что такое гипертермия?
Гипертермия – способ лечения злокачественных опухолей, при котором участок либо всё тело подвергается действию высокой температуры (свыше 39,5°С).
Проведенные многочисленные исследования показали, что при воздействии высокой температуры происходит значительное повреждение или полное уничтожение опухолевых клеток без повреждения нормальных тканей. Повреждая белковые структуры, гипертермия уничтожает опухолевые клетки, тем самым уменьшает объём опухоли. Эффективность гипертермических способов лечения постоянно изучается в клинических условиях.
2. Как используется гипертермия при лечении рака?
Гипертермия почти всегда используется совместно с другими способами терапии опухолевых заболеваний, такими как лучевая терапия и химиотерапия. При сочетанном использовании лучевой терапии гипертермия делает одни опухолевые клетки более чувствительными к радиации, другие – препятствует восстановлению при сублетальных повреждениях опухолевых клеток. При совместном использовании гипертермии и лучевой терапии воздействия следуют с интервалом в один час друг после друга. Гипертермия также позволяет повысить эффективность целого ряда химиопрепаратов (антрциклинов, цисплатинсодержащих препаратов и других). На многочисленных клинических исследованиях были изучены комбинации гипертермии с лучевой терапией и/или химиотерапией. Эти исследования сосредоточились на лечении многих типов опухолей, включая саркомы мягких тканей, меланому, рак головы и шеи, опухоли мозга, легкого, пищевода, молочной железы, мочевого пузыря, прямой кишки, печени, шейки матки, мезотелиомы и других. В большинстве из этих исследований было показано значительное уменьшение объёма опухолей в тех случаях, когда гипертермия сочеталась с другим видом лечения. Однако не все эти исследования показали увеличение выживаемости при таком сочетанном лечении.
3. Какие существуют методы гипертермии?
В настоящее время изучаются несколько методов гипертермии, включая локальную, региональную, гипертермию всего тела (общую).
Эффективность лечения с использованием гипертермии зависит от величины температуры, достигнутой во время лечения, а так же от продолжительности воздействия, особенностей опухолевых клеток и тканей. Чтобы гарантировать, что необходимая температура достигнута, но не превышена, проводится постоянный температурный контроль в опухоли и окружающих тканях в течение всего сеанса лечения. Для контроля температуры в интересующих областях используются инвазивные микротермометры, которые устанавливаются под местной анестезией.
4. Какие существуют осложнения и побочные эффекты гипертермии?
Большинство нормальных тканей не повреждаются во время гипертермии, если температура не превышает 43,5°С. Однако, из-за различий в биологических характеристиках тканей, может происходить локальный перегрев виде локальных пятен. Это может закончиться ожогами, индуратами, дискомфортом или болезненностью. При перфузии могут происходить отёк тканей, тромбоз, кровотечение, или другие виды повреждений нормальных тканей в перфузированной области; однако, большинство этих побочных эффектов имеет временный характер. Общая гипертермия может вызвать более серьезные побочные эффекты, включая нарушения сердечного ритма и кровообращения, но это происходит очень редко. Как правило, из побочных эффектов после проведения сеанса общей гипертермии наиболее часто встречается диарея, тошнота, рвота.
5. Каковы перспективы использования гипертермии?
Многие исследователи считают, что необходимо решить ещё много вопросов, прежде, чем гипертермия можно будет считать стандартным методом лечением опухоли. Проводится большое количество клинических испытаний, чтобы оценить эффективность гипертермии. Одни исследования направлены на изучение эффективности гипертермии в комбинации с другими методами лечения различных опухолей. Другие – сосредоточены на улучшении методов гипертермии.
Гипертермия
Что такое гипертермия?
Гипертермия (повышенная температура) – это вспомогательный метод, применяемый при лечении больных с онкологическими и неонкологическими заболеваниями.
В онкологической практике гипертермию проводят при температурах 41-45 °С с целью улучшения результатов лучевой-, химио- и/или гормонотерапии. Механизм её действия заключается в торможении восстановления клеток опухоли от повреждений, полученных после лучевой и лекарственной терапии.
У неонкологических больных гипертермия проводится в умеренном режиме (39-40 °С, 15-40 мин). Лечебный эффект связан с улучшением кровотока, обмена веществ в тканях, увеличением концентрации лекарственных препаратов в «больном» очаге и повышением местного иммунитета. Во многих случаях гипертермия оказывает лечебный эффект и в самостоятельном виде, т.е. без дополнительного применения лекарственных препаратов.
Нагревание осуществляется с помощью специальных аппаратов, генерирующих электромагнитные (ЭМ) излучения различных диапазонов волн.
Когда применяется гипертермия?
В онкологии гипертермия применяется в тех случаях, когда необходимо усилить действие лучевой, химио- и гормонотерапии, особенно если известно, что опухоль является устойчивой к таким видам лечения. Наиболее широко используется при лечении рецидивных опухолей или метастазов, которые, как правило, являются устойчивыми к любым видам противоопухолевой терапии.
В некоторых случаях, при противопоказаниях к лучевой или химиотерапии, гипертермия проводится в самостоятельном виде для повышения качества жизни больных: снятия болевых симптомов и улучшения общего самочувствия.
В неонкологической практике гипертермия применяется при лечении хронических неспецифических воспалительных заболевании (бронхит, пародонтит, простатит и др.), поздних лучевых фиброзов.
Методы гипертермии
Существуют следующие способы гипертермии:
Оборудование, используемое для гипертермии
Основными установками, которые используются в настоящее время для проведения лечебного нагрева, являются аппараты, генерирующие ЭМ-поле в СВЧ-, УВЧ- или ВЧ-диапазоне. Выбор методики и аппарата зависит от глубины залегания опухоли, её конфигурации и размера. В зависимости от этих параметров подбирается установка с определенной частотой излучения и длиной волны.
Противопоказания к проведению лучевой терапии
Как проводится лечение в онкологии?
Перед лечением выполняются необходимые исследования (рентгенография, УЗИ, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография и др.), с помощью которых определяется точное месторасположение новообразования. На основании имеющихся данных принимается решение о способе лечения больного: выбор аппарата и аппликатора. Врач обязательно рассказывает пациенту о планируемом лечении, риске возникновения побочных эффектов и мерах по их профилактике. Врач выбирает план лечения пациента: методику гипертермии, количество сеансов и сочетание с другими методами лечения (по согласованию с другими специалистами). Процедура гипертермии проводится в течение 60-150 мин и завершается непосредственно перед лучевой терапией В случае комбинации её с химиотерапией нагрев осуществляется во время или сразу после завершения введения химиопрепаратов.
Наружная (локо-регионарная) гипертермия проводится на кушетке в удобном для больного положении. В случае лечения рака прямой кишки внутриполостной аппликатор вводится в просвет опухоли. Температура в опухоли контролируется введенными в нее 1-2 термодатчиками, или она вычисляется расчетным методом по специальной программе. Во время нагревания кожа или слизистая оболочка охлаждается водой (10-30 °С), циркулирующей в аппликаторе. Поэтому больной во время сеанса гипертермии чувствует только тепло разной степени выраженности и может даже читать или слушать музыку.
Общая гипертермия проводится на гипертермической установке «Яхта-5» под общим наркозом. Контроль температуры осуществляется в прямой кишке, при необходимости в пищеводе. Голова больного во время процедуры охлаждается с помощью холодного воздуха от специального аппарата. Курс лечения состоит из 2-4 процедур, проводимых 1 раз в 3-6 недель в комбинации с химиотерапией. Технически общая гипертермия осуществляется одинаково при всех локализациях опухолей, различие заключается в интенсивности и продолжительности нагревания, а также в количестве процедур и интервалов времени между сеансами, которое зависит от общего состояния пациента.
Как проводится лечение неонкологических больных?
При лечении неонкологических больных, по сравнению с онкологическими, применяется более низкий температурный режим (39-40 °С) и более короткое воздействие (15-40 мин). С другой стороны, это лечение схоже с физиотерапией, где также используется ЭМ-излучение. Отличие состоит в том, что при физиотерапии уровень нагрева в воспалительном участке весьма слабый, не превышает 37,5-38 °С (в основном греется кожа). Поэтому лечебный эффект при физиотерапии связан со специфическим воздействием ЭМ-поля и меньше всего – тепловым эффектом. При гипертермии лечебный эффект в основном связан с воздействием тепла.
Побочные эффекты гипертермии
Побочные эффекты наблюдаются при лечении только онкологических больных из-за необходимости поддержания высокой температуры в опухоли (41-45 °С) и продолжительностью воздействия.
Как правило, после процедуры кожа на месте нагрева краснеет и приобретает нормальный цвет в течение 4-6 часов. Но в некоторых случаях может появляться болезненность и припухлость кожи и подлежащих тканей, редко – ожоги кожи, которые наблюдаются, в основном, у больных с утраченной тактильной и термической чувствительностью после ранее проведенной лучевой терапии или операции. Все вышеуказанные изменения поддаются консервативной терапии. При покраснении кожи можно использовать кремы и лосьоны для ухода за детской кожей. В случае ожогов – аэрозоль «Пантенол». Кожа после гипертермии требует к себе бережного и щадящего отношения, поэтому пациентам следует носить свободную одежду, которая не стесняет место, где проводится нагревание, не натирает кожу. Нижнее белье должно быть изготовлено из льняной или хлопчатобумажной ткани. Для проведения гигиенических процедур следует использовать теплую воду и щадящее (детское) мыло.
В ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России каждый случай заболевания рассматривается на междисциплинарном консилиуме при участии онколога, хирурга, онкоморфолога, онко-радиолога и многих других специалистов, которые вместе работают над тем, чтобы совместно определить тактику лечения пациента.
Позвоните нам сегодня, чтобы мы смогли Вам помочь!
Карев: Гипертермия — антикризисный метод лечения рака
Первая в Нижнем Новгороде частная онкологическая клиника, она же единственная, называется «К-тест». 20 никогда не пустующих коек и пациенты со всех концов России: из Красноярска и Краснодара, Кирова и Ульяновска. Даже из-за границы едут лечиться русскоязычные. И подавляющее большинство больных — с IV стадией рака. Удивительно было узнать, что почти приговоренные люди находят спасение именно здесь — в старинном здании из красного кирпича на улице Минина в Нижнем Новгороде. Я спросила доктора Карева: «Ваша клиника может составить конкуренцию Израилю или Германии в лечении онкобольных?» «Да!» — ответил он твердо.
«КозаПресс» узнала у профессора Карева подробности о лечении злокачественных новообразований с помощью гипертермии.
— Игорь Дмитриевич, много лет ваша клиника занимается лечением онкобольных с помощью разработанного вами метода — общей электромагнитной гипертермии. Судя по названию, инструментом является температура.
— Действительно, при гипертермии действующим на опухоль фактором является температура. Кроме того, во время гипертермии мы вводим противоопухолевые препараты. Их можно ввести только половину от той дозы, которую применяют в обычных условиях. И она работает в разы эффективнее. Меньше химии — естественно, меньше ущерб организму. В-третьих, гипертермия стимулирует работу иммунитета против опухоли. Такое тройное воздействие получается. В чем отличие нашего метода гипертермии от метода, применяемого, например, немцами: мы разогреваем тело человека под наркозом до 43 градусов и вводим половину дозы химиопрепарата. А они нагревают чуть-чуть — до 40,5–41 градуса. И вводят большие дозы химии.
— Неужели два градуса имеют значение?
— Десятые доли имеют значение! Если мы нагрели до 42,5–43 градусов, химиопрепараты можно вообще не вводить. Эффект будет заведомо блестящий. Если температура ниже, эффект значительно меньше.
— Как вообще пришла идея – нагревать человека для лечения опухоли?
— Да эта идея пришла давным-давно! В литературе были описаны случаи излечения от рака при лихорадке. Я профессор, заведовал кафедрой в медакадемии, учил, ученики защищали диссертации на эту тему. Мой период пришелся на время перестройки, когда все рассыпалось, финансирования никакого не было и призывали сокращать сотрудников. Тогда было два пути: или мы все закрываем, или переходим на другие рельсы. Я открыл клинику и, занявшись частной практикой, сохранил ядро сотрудников. Они продолжали защищать докторские, кандидатские диссертации по лечению гипертермией. Заработанные деньги вкладывал в науку и продолжаю это делать до сих пор, вот уже 23 года. Мы внедрили методики, которые сами же и разработали, сделали для этого свое оборудование, запатентовали его. Минздрав разрешил использовать его в медицине. И теперь помогаем людям, тем, кто может оплатить свое лечение. Нагреть человека до 43 градусов — это не шутка, ответственность велика.
— А где-нибудь в России используется еще этот метод?
— Гипертермия локальная сейчас есть почти везде: опухоль нагревают локально и получают хорошие результаты. А общую гипертермию продолжают изучать и практикуют кроме Нижнего Новгорода еще в Новосибирске. Но там иначе — пациента нагревают в ванне: у этого есть и свои плюсы, и минусы.
— А вы как нагреваете?
— У нас высокочастотное поле. Как микроволновая печь, если говорить бытовым языком. На сегодня гипертермия в сочетании с химиотерапией — это самый эффективный метод лечения рака. Бывает, больного приводят к нам под руки, когда он уже на ногах не стоит. С метастазами, например, в позвоночник. А уходит такой больной от нас своими ногами. Как правило, обращаются к нам люди с IV стадией рака, которые уже получали лечение, перенесли операцию и много курсов химиотерапии. И на фоне химиотерапии появились новые метастазы. То есть приходят такие пациенты, которым не помогло традиционное лечение. В том числе в Израиле, в Германии. Мы берем таких больных и получаем отличный результат.
Если же говорить о больных, которые приходят впервые, то мы не сразу начинаем с операции, а сначала опухоль повреждаем, потом ее уменьшаем и только потом оперируем. Общая гипертермия — это, конечно, не панацея, но она является инструментом, с помощью которого удается сделать главное — повредить опухоль. И когда к нам приходит первичный больной (скажем, с раком молочной железы) с опухолью во II стадии, с метастазами или без, – мы делаем один сеанс лечения гипертермией с химиотерапией. Опухоль у 90 % пациентов уменьшается в размерах и уже через неделю не прощупывается при пальпировании. Это позволяет нам проводить операцию, не удаляя молочную железу: в этом случае достаточно радикальной резекции, во время которой удаляется и опухоль, и лимфатические узлы, в которых могут быть метастазы.
— Скольким людям удалось излечиться?
— Слово «излечиться», когда мы говорим об онкологии, использовать неуместно. Да, когда наши пациенты, которых мы вытаскивали буквально с того света, живут уже по 15–20 лет, иногда и самому хочется говорить, что я их вылечил. Иногда я вижу этих людей по телевизору — они известны. А была IV стадия рака с метастазами в печени, в кости. Помню, женщину одну показывали. Она рассказывала, как катается на лыжах в Хабарском. А у нее три позвонка были съедены метастазами! Рак молочной железы. Хочется сказать: излечена. Но не стоит так говорить. Можно говорить про грипп, что он излечен. Но в онкологии — нет.
— Давайте тогда поговорим о статистических показателях.
— При метастазах в печени, при раке желудка, раке прямой кишки, раке толстого кишечника, раке поджелудочной железы средняя продолжительность жизни больных шесть месяцев (даже после химиотерапии). Лечение нашим методом показывает пятилетнюю выживаемость более чем в 40 % случаев! Это очень здорово. При метастазах в кости, которые, как правило, дает рак молочной железы, средняя продолжительность ремиссии после лечения у нас — три года. А через три года у кого как. У кого-то наступает обострение болезни, у других болезнь может вообще больше не дать о себе знать.
— Правильно ли я понимаю, что метод помогает не при любой опухоли?
— Есть результаты наилучшие, есть наихудшие. Лучше всего мы лечим (по нисходящей) рак молочной железы, рак гортани (без операции обходится дело), рак почки, саркому мягких тканей, опухоль мочевого пузыря, рак прямой кишки, рак желудка и поджелудочной железы, рак печени. Вот основные локализации. Ну и хуже всего дается меланобластома в IV стадии, когда множество меланомных узлов.
— А опухоль головного мозга вы лечите?
— Нет, таких больных мы не берем. Это совсем другие опухоли. К тому же гипертермия при опухолях головного мозга может вызвать осложнения.
— В каких случаях еще вы еще отказываете?
— При тяжелых состояниях. Печеночная и почечная недостаточность. Когда тяжелая анемия. Но стараемся привести пациента в нормальное состояние. Это довольно легко сделать, потому что лекарственные препараты используются качественные, дорогие.
— Как изменилась стоимость препаратов за последние два года? Подорожали, наверное?
— Если честно, я не заметил, чтобы сильно подорожали. Гипертермия – это вообще-то антикризисный метод, потому что, как я уже говорил, вводится-то в два раз меньше доза химии, чем при традиционном лечении.
— Сколько стоит курс лечения гипертермией?
— Один курс, включая лекарства и пребывание в больнице, будет стоит в 20 раз дешевле, чем, например, в Германии.
— По моим сведениям, вы сотрудничали с нижегородскими физиками из НИРФИ (сейчас — ФГБНУ «Научно-исследовательский радиофизический институт»). Расскажите, чего удалось вам достичь в этом тандеме.
— Да, у нас были совместные исследования, диагностические разработки, которых нет нигде. Например, сонолюминесцентный метод диагностики рака — свечение плазмы крови. Работает блестяще! Берем из вены кровь. Пятиминутное исследование — и говорим, есть рак или нет. Будет ближайшие три года или нет. Кроме того, он позволяет оценить, эффективно мы пролечили больного или нет. Скажем, удалили мы всю опухоль или еще что-то осталось. Сам прибор сделало НПО «Квазар» — нижегородский оборонный завод.
— То есть вы еще и эту услугу можете оказать?
— Можем. Было бы желание. К сожалению, граждане в нашей стране привыкли обращаться ко врачу, когда уже совсем невмоготу станет. А если при этом еще и деньги надо заплатить… Но все-таки не надо забывать, что лечить рак в I стадии будет дешевле, чем в IV.
— Спасибо за информацию. Очень надеюсь, что она будет полезна читателям.
Общая гипертермия в лечении диссеминированных химиорезистентных опухолей
И.Д. Карев, А.А. Родина, Н.В. Гут, Б.Ю. Орлов, А.И. Карева
Нижегородская государственная медицинская академия, кафедра лучевой диагностики и онкологии, Нижний Новгород, Россия.//Материалы 3 съезда онкологов и радиологов СНГ, часть 1, Минск 25-28 мая 2004 г. с.146-149.
Гипертермия (локальная, регионарная или общая) на сегодня признана наиболее эффективным модификатором противоопухолевой терапии и применяется почти в 30 странах мира.
Механизмы противоопухолевого действия гипертермии до конца не изучены, однако известно и отчасти подтверждено нашими исследованиями, что гипертермическое воздействие:
Кроме перечисленного, гипертермия усиливает действие лучевой терапии, цитостатиков, фотодинамической терапии, стимулирует противоопухолевый иммунитет.
В Нижегородской государственной медицинской академии разработка методов локальной и общей гипертермии была начата профессором Н.Е. Яхонтовым в 1985 году, и ставилась задача с их помощью усилить эффект лучевой и химиотерапии.
Однако впоследствии, по мере накопления опыта цель изменилась, и нами была поставлена задача разработки гипертермического метода, как основного противоопухолевого средства, вызывающего повреждающий эффект, с пользованием высокотемпературных режимов, оценки непосредственных и отдаленных результатов, роли и места гипертермии в комбинированном лечении злокачественных опухолей.
Нами было отмечено, что противоопухолевое действие гипертермии усиливается по мере роста температуры в опухоли. Сравнение клинических и морфологических результатов применения разных температурных режимов, проведенное на кафедре и изложенное в 1 докторской и 4 кандидатских диссертациях, показало, что наиболее выраженный патоморфоз наблюдается при 44-46 градусах. При этом окружающие неизмененные ткани существенно не повреждаются даже при достижении температуры 48 градусов.
Результатом проведенных исследований явилась разработка метода локальной внутретканевой гипертермии с ферромагнитными, а затем — с токопроводящими жидкостями (этот термин впервые введен в литературу нами 12 лет назад) и прибора «Вулкан».
Перегрев раковых опухолей молочной железы и сарком мягких тканей практически делает возможным выполнение органосохранных операций, предупреждает рецидивы болезни, позволяет уменьшить дозу облучения или отказаться от проведения лучевой терапии.
Локальная гипертермия, улучшая результаты лечения, вместе с тем не решает главной проблемы при распространенных опухолях — воздействия на метастазы рака.
Проведение общей гипертермии сопряжено с целым рядом трудностей и тяжелых осложнений, поэтому в большинстве клиник используется режим с максимальной температурой 41,8-42 градуса в течение 60 минут. Общий нагрев сопровождается введением химиотерапевтических препаратов, а также — иммуномодуляторов.
В клиниках (в Германии, Японии) используются аппараты для инфракрасной или высокочастотной гипертермии, позволяющие нагревать тело пациента до температуры 39-42 градуса.
В указанном режиме повреждения опухоли минимальны и можно расчитывать лишь на усиление действия химиопрепаратов, поэтому мы использовали высокотемпературные режимы общей гипертермии в диапазоне от 42,5 до 43,4 градусов и аппаратуру для реализации метода.
В настоящее время мы располагаем опытом лечения более 2 тысяч больных диссеминированными и местнораспространенными злокачественными опухолями различной локализации, которым проведено более 3 тысяч сеансов общей гипертермии.
В настоящем сообщении мы приводим анализ результатов лечения опухолей только 4 локализаций (449 больных): рак желудка, колоректальный рак, саркомы мягких тканей, несмотря на многочисленные различия, объединяет относительная резистентность к химиотерапии и крайне неблагоприятный прогноз при неудачах оперативного лечения. У 42% больных вышеуказанными заболеваниями первичная опухоль была неудалимой на предшествующих этапах лечения. После радикальных операций диссеминация и неоперабельные рецидивы выявлялись в среднем через 20 месяцев.
Больные раком молочной железы поступали к нам на 3 этапе лечения, когда была констатирована лекарственная устойчивость к нескольким схемам химиотерапии. На фоне проводимого лечения у всех больных наблюдалось прогрессирование болезни.
Более чем у половины пациентов гастроинтестинальным раком и саркомами мягких тканей (115) наблюдалосьметастатическое поражение двух и более систем органов, создающее в целом картину генерализованной опухоли. По данным литературы (ВОНЦ) медиана выживаемости при метастатическом поражении печени составляет 6 месяцев, а при канцероматозе брюшины — не превышает 3 месяца.
Больные раком молочной железы нами разделены на группы в зависимости от преимущественной локализации метастазов. Наибольшее число пациентов имели метастатическое поражение костей и испытывали боли различной интенсивности.
Из 449 больных 412 являлись инвалидами 1 и 2 групп, 60% больных получали от 2 до 18 курсов химиотерапии (при раке молочной железы — 89,5% больных).
Таким образом, мы приступили к лечению крайне тяжелой и мало перспективной категории больных. Подавляющему большинству пациентов общая гипертермия проводилась как последняя попытка добиться ремиссии.
Общая гипертермия осуществлялась с помощью отечественной установки «ЮГ-ВЧГ» с частотой электромагнитного излучения 13,56 МГц, разработанной с нашим участием, гипертермия проводилась в условиях реанимационно-анестезиологической защиты под наркозом, с искусственной вентиляцией легких.
Наиболее существенными отличиями комплекса от известных ранее устройств является:
Базовым лечебным режимом являлась температура от 42 до 43 градусов по показаниям ректального датчика, длительность такого режима составляла 80 минут. В исследовании мы учитывали максимальную температуру, длительность которой варьировалась от 10 до 40 минут. У 142 больных была использована максимальная температура в интервале 42-42,5 градуса, у 130 больных — в интервале 42,5-42,8 градуса, а у 177 больных максимальная температура превышала 42,8 и достигала 43,4 градуса.
Выбирая схемы химиотерапии, мы остановились на схемах, наиболее изученных при диссеменированном раке молочной железы, раке желудка, колоректальном раке и саркомах мягких тканей. Применяя известные режимы полихимиотерапии, мы получили возможность сравнить их эффективность и токсичность в обычных условиях и в условиях гипертермии. Химиопрепараты вводились на высоте максимального нагрева в дозе 50-70% от курсовой дозы.
Больным проводилось от 1 до 14 курсов общей гипертермии с химиотерапией с интервалом 3-5 недель. Всего выполнено 802 сеанса 449 больным.
Оценка эффективности общей гипертермии c полихимиотерапией проводилась в соответствии с рекомендациями ВОЗ.
Непосредственные результаты были оценены у 442 больных (исключая 5 больных саркомами мягких тканей, у которых общая гипертермия проведена как адьювантное лечение и 2 больных раком молочной железы, умерших в раннем постгипертермическом периоде — в первые сутки после сеанса гипертермии).
Достигнутую в результате лечения стабилизацию мы считаем положительным результатом лечения, так как у большинства пациентов этой группы стабилизация заключалась в структурных изменениях опухоли и выраженном уменьшении размеров опухоли и метастазов, но менее чем в 2 раза. Кроме того, стабилизация сопровождалась стойким субъективным эффектом.
Во всех четырех группах больных нами проведен анализ результатов общей гипертермии с полихимиотерапией в зависимости от ряда признаков:
При этом выявлено, что наибольшее влияние на результат лечения оказало число сеансов и использованный температурный режим.
Многокурсовая гипертермия оказалась достоверно эффективнее во всех четырех группах больных.
Увеличение числа сеансов гипертермии с 1 до 4 и более позволило увеличить процент полных и частичных регрессий с 27 до 60% при раке желудка, с 21.5 до 50% при колоректальном раке и с 35 до 58% при саркомах мягких тканей и с 52% до 79% при раке молочной железы.
Заслуживает внимания тот факт, что во всех группах больных с увеличением количества сеансов гипертермии, не только нарастало число больных с регрессией опухоли, но также увеличивалось число больных со стабилизацией болезни и прекращалось прогрессирование опухоли.
В группе больных гастроинтеральным раком и саркомами мягких тканей у 40 из 215 пациентов проведение общей гипертермии с полихимиотерапией не остановило прогрессирования заболевания. Данный факт мы связываем именно с недостаточным числом сеансов, поскольку у 32 из 40 больных было проведено лишь по одному сеансу лечения.
При раке молочной железы проведение 2-3 сеансов гипертермии позволило получить объективный эффект и предупредить прогрессирование болезни у всех пациенток с метастазами в костях. У больных с метастазами в печени и легких после проведения 2-3 сеансов лечения число больных с прогрессированием болезни уменьшилось в 20 раз.
Если при гастроинтестинальном раке и саркомах мягких тканей наилучшие результаты были получены после 4 и более сеансов гипертермии, то при раке молочной железы всего 2-3 сеансов лечения.
Всем пациентам в нашем исследовании общая гипертермия проводилась при температуре выше 42 градуса, что уже считается высокотемпературным режимом. Однако дальнейшее повышение температуры позволило улучшить результаты лечения. Во всех четырех группах больных более высокий температурный режим оказался эффективнее.
При раке желудка объективный эффект был достигнут только при использовании температуры выше 42,5 градусов.
При колоректальном раке и саркомах мягких тканей полная регрессия была отмечена также только при использовании в лечении температуры выше 42,5 градусов. Число больных с прогрессированием опухоли при более высоком температурном режиме резко уменьшимость.
При раке молочной железы эффективность двух температурных режимов (42-42,5 градуса и выше 42,5 градуса) изучалась в зависимости от локализации метастазов. Сравнение результатов общей гипертермии при различных температурных режимах показало, что разогрев тела до 43 градусов позволяет достичь объективного эффекта более чем у 72,5% (72,6%) больных диссеминированным раком молочной железы, причем преимущественно за счет увеличения числа больных с полной регрессией метастазов рака. Число больных с прогрессированием уменьшилось более чем в 5 раз.
При диссеминированном раке молочной железы с преимущественной локализацией метастазов в костях объективный эффект получен у 70% больных и у 90% пациенток отмечено стойкое исчезновение или снижение болей. Несмотря на кажущую легкость разогрева метастазов опухоли в коже, надключичных лимфоузлах и послеоперационном рубце, результаты применения различных температурных режимов гипертермии этих больных оказалось несколько хуже, чем при костных метастазах рака — объективный эффект зарегистрирован у 54,6%.
При повышении температуры тела до 43 градусов число больных с выраженной положительной динамикой увеличивается на 18-20%, причем преимущественно за счет пациенток с полной резорбцией метастазов в костях, лимфоузлах и местных рецидивов рака. Число больных с прогрессированием болезни при этом уменьшилось более чем в 10 раз.
В группе больных с преимущественным поражением печени и легких риск развития осложнений при гипертермии был довольно высок, и эффективный разогрев этих органов являлся сложной задачей, вследствие высокого объемного кровотока через эти органы и отвода тепла при искусственной вентиляции легких.
Вместе с тем объективный эффект получен у 61% больных с метастазами в печени и более чем у 53% больных с поражением легких. Также как и в предыдущих группах, более выраженный эффект наблюдается при температуре выше 42,5 градусов, когда объективный эффект получен почти у 64,5% больных, тогда как при температуре до 42,5 градуса он был на 17% ниже.
Наилучшие результаты лечения получены при температурном режиме до 43 градусов и числе сеансов более 2, когда удалось предупредить прогрессирование опухоли и получить объективный эффект у 10 из 12 больных с метастазами в печень и у 6 из 7 больных с метастатическом поражении легких.
Анализ результатов лечения больных раком молочной железы с местнораспространенной первичной опухолью и наличием отдаленных метастазов рака показал, что у 52% больных опухоли уменьшились более чем в 2 раза, и у 7 из 11 больных стала возможной мастэктомия. Продолжение лечения в условиях гипертермии привело у этих пациенток к полной регрессии всех проявлений опухолевого роста. Кроме того, у всех 21 пациенток достигнут стойкий субъективный эффект в виде снижения болей, увеличения подвижности руки, улучшения общего состояния.
Как мы указывали ранее, общая гипертермия в режиме разогрева тела до 43 градусов вызывает прямое разрушение опухолевых клеток. Примененная нами методика лечения позволяет выполнять это достаточно безопасно, поэтому общая гипертермия использована нами в качестве основного противоопухолевого средства без полихимиотерапии у 11 больных. При этом объективный эффект получен у 54,5% больных, т.е. достигнут тот же результат, как при общей гипертермии в сочетании с полихимиотерапией при более низком температурном режиме. Проведение 2 сеансов высокотемпературной гипертермии без химиотерапии оказалось эффективным более чем у 70% больных (71,4%).
Таким образом, проведение многокурсовой высокотемпературной гипертермии оказалось максимально эффективным и позволило получить объективный эффект у 60% больных саркомами мягких тканей, более чем у половины (55,6%) больных гастроитестинальным раком и у 72,6% больных раком молочной железы.
Для больных диссеминированными и генерализованными опухолями, испытывающих разнообразные мучительные симптомы болезни, субъективный эффект лечения важен не менее, чем объективный, так как при этом улучшается качество жизни больных.
Субъективный эффект оценивался нами по 5-6 бальной шкале ВОЗ.
Более трети пациентов гастроитестинальным раком и саркомами мягких тканей (79 больных) до проведения гипертермии были практически не способны обслуживать себя (что соответствует оценке статуса 3, 4). После гипертермии состояние больных улучшилось. Из 215 больных у половины пациентов оценка субъективного статуса после лечения стала 0 и 1, что означает их значительную реабилитацию. В целом, стойкий субъективный эффект достигнут у 66% больных.
При раке молочной железы проведение общей гипертермии позволило улучшить качество жизни 202 из 227 пациенток (90%), что связано, прежде всего, с анальгезирующим эффектом, улучшением двигательной активности, уменьшением одышки. Обращает на себя внимание зависимость частоты эффекта от температурного режима.
Многообразные реакции и осложнения, наблюдающиеся в процессе лечения, мы разделили на группы, хотя это деление в известной мере условно. Общее число реакций и осложнений легкой степени тяжести составило 53%, из них осложнений гипертермии — 7%, средней степени — 25%, из них осложнений гипертермии — 11,9% от числа сеансов. Данные осложнения не удлинили сроки пребывания больных в стационаре и не оказали отрицательного влияния на отдаленные результаты лечения.
Тяжелые осложнения развились в 3,2% наблюдений от числа сеансов. Летальность составила 0,4% от числа сеансов и 0,7% от числа больных. Летальный исход отмечен у 3 больных из 449.
Причинами смерти явилось:
Мы сравнили частоту развития осложнений при гипертермии, проведенной в различных температурных режимах. При этом значимого нарастания процента осложнений при использовании более высокой температуры не наблюдалось.
Что касается осложнений химиотерапии в сочетании с общей гипертермией, следует отметить, что они встречались реже, чем при классической химиотерапии и были более легкими по степени тяжести.
Вместе с тем, что общая гипертермия усиливала не только эффективность химиопрепаратов, но также увеличивала их токсические свойства. Так, применение цисплатина даже при низкотемпературном режиме гипертермии увеличило частоту развития почечной недостаточности в 6 раз по сравнению с теми пациентами, у которых цисплатин не применялся.
Оценивая в целом структуру и тяжесть осложнений, мы убеждены, что осложнения легкой и средней степени тяжести являются в известной мере закономерным, нетяжелым и быстрообратимым следствием столь сложного лечения как общая гипертермия с полихимиотерапией, проводимого у тяжелой категории больных, и не должны являться причиной отказа от высокотемпературных режимов в лечении. Число тяжелых осложнений невелико.
Использование в лечении высокотемпературных режимов, по нашему мнению, является обоснованным и выполнимым.
Отдаленные результаты лечения являются основным критерием для суждения об эффективности того или иного метода. Анализ отдаленных результатов лечения осуществлялся при содействии адресно-справочного бюро УВД г. Нижнего Новгорода. На больных были сделаны адресные запросы, которые легли в основу оценки показателей кумулятивной выживаемости.
Все 6 больных саркомами мягких тканей, которым гипертермия проведена как адьювант оперативного лечения, живы до настоящего времени без признаков прогрессирования заболевания. Период наблюдения составил от 1,5 до 7,5 лет.
У больным диссеминированным гастроинтестинальным раком и саркомами мягких тканей показатель выживаемости рассчитывался нами динамическим методом (метод Каплана-Маейра), за точку отсчета была принята дата проведения первого сеанса гипертермии.
Наиболее оптимистичные отдаленные результаты лечения получены при саркомах мягких тканей, причем их статистическая достоверность выше, чем при раке желудка и колоректальном раке.
Пятилетняя выживаемость у эффективно пролеченных больных, у которых в результате проведения общей гипертермии с полихимиотерапией зафиксированы объективный эффект и стабилизация, составила 21,5% при раке желудка, 15% при раке ободочной кишки, 27% при раке прямой кишки и почти 50% при саркомах мягких тканей. Следует подчеркнуть, что это не только показатели, полученные путем статистической обработки, за этими цифрами стоят реальные люди. Из 220 больных 69 человек живы, и сроки наблюдения составили от 1 до 8 лет.
Выживаемость больных обнаружила зависимость от непосредственного результата лечения. Показатель выживаемости достоверно выше у пациентов, у которых после проведения гипертермии достигнут объективный эффект по сравнению с пациентами, у которых отмечена стабилизация.
Обращает на себя внимание тот факт, что при достижении полной либо частичной регрессии реально получить 5-летнюю выживаемость у 45% больных гастроинтестинальном раком и более чем у 60% больных саркомами мягких тканей.
Даже достигнутый в результате гипертермии эффект в виде стабилизации болезни позволил пережить 5-летней рубеж 10% больных раком желудка, 36% больных саркомами мягких тканей, и 4-летний рубеж — 40,5% больных раком прямой кишки. Вместе с тем, у больных диссеминированным раком ободочной кишки, достигнутая стабилизация не позволяет значительно увеличить продолжительность жизни: 2-летняя выживаемость в этой группе составила только 9,5%, а 3-летний рубеж не пережил ни один больной.
При анализе отдаленных результатов в зависимости от преимущественной локализации метастазов оказалось, что у больных гастроинтестинальным раком выживаемость достоверно выше при метастатическом поражении печени, чем при канцероматозе брюшины и зависит от непосредственного результата лечения. У больных с достигнутым объективным эффектом при метастатическом поражении печени, пятилетняя выживаемость составила почти 66%, а в группе больных с канцероматозом брюшной полости — 24%.
У больных диссеминированным раком молочной железы нами проанализирована безрецидивная выживаемость и расчитана медиана выживаемости. При этом выявлена четкая зависимость выживаемость от непосредственного результата гипертермии.
У больных, у которых была зарегистрирована полная регрессия, показатель 3-летней выживаемости составил 63,3%, а медиана выживаемости — 39,1 месяца. При получении частичной регрессии, показатель 3-летней безрецидивной выживаемости составил 45,5%, а медиана — 21,4 месяца. При получении стабилизации эти показатели составили соответственно 9% и 12,6 месяца.
Таким образом, при получении объективного эффекта у больных диссеминированным и местнораспространенным раком молочной железы 3-летняя безрецидивная выживаемость достигла 50,9%, а медиана выживаемости более 3 лет — 36,3 месяца.
Резюмируя вышеизложенное, можно заключить, что общая гипертермия улучшает непосредственные и отдаленные результаты лечения диссеминированных химиорезистентных опухолей молочной железы, сарком мягких тканей и гастроитестинального рака. Использование для лечения высокотемпературных режимов и многокурсовой гипертермии вызывает многообразные реакции и осложнения, из которых тяжелые не превышают 3%, а летальность — 0,4%.
Оптимальным числом сеансов общей гипертермии следует считать три в температурном интервале 42,7-43 градуса при раке молочной железы и более 4 при гастроинтестинальном раке и саркомах мягких тканей.
Как было показано выше, неудовлетворительные, с позиций хирурга и гипертермиста, результаты лечения канцероматоза брюшной полости по нашему мнению можно попытаться улучшить путем комбинации общей гипертермии с регионарной гипертермией токопроводящими жидкостями и внутрибрюшной химиотерапией.
Перспективно также применение на фоне общей гипертермии новых противоопухолевых средств.
Воздействие на иммунитет с помощью КВЧ-терапии на актиные точки, которую мы применяем около 1 года, по нашему мнению, также должно способствовать увеличению безрецидивного периода при диссеминированных опухолях, улучшению общего состояния и уменьшению числа осложнений.
Наш опыт применения общей гипертермии с химиотерапией при операбельных опухолях разной локализации позволяет также уверенно рекомендовать этот метод в качестве неоадъювантной терапии злокачественных опухолей.