Гипероксалатурия что это такое
Гродненская областная детская клиническая больница
В результате нарушения обмена щавелевой кислоты развивается так называемая оксалурия и/или оксалатно-кальциевая кристаллурия. В зарубежной литературе термина «дизметаболическая нефропатия» не существует, рассматриваемая патология диагностируется как оксалурия или гипероксалурия.
В детском возрасте наиболее часто встречается вторичная гипероксалурия, которая может быть изолированной или сочетаться с пиелонефритом.
В формировании данного вида кристаллурии большую роль играет состав питания. Это связано с тем, что в определенных видах продуктов высокое содержание витамина С и щавелевой кислоты, что при определенных условиях способствует кристаллообразованию и выпадению в осадок мочи оксалатно-кальциевых солей. Ряд зарубежных исследователей считают, что одно из главных мест в развитии ДН (оксалурий) принадлежит патологии пищеварительного тракта.
Наиболее частые причины оксалурии:
У детей с оксалурией, как правило, не отмечается специфических клинических симптомов заболевания. Достаточно распространенными могут быть жалобы на боли в животе, дизурические явления (боль при мочеиспускании, учащение или редкое мочеиспускание, приступы почечной колики).
Оксалурии могут сочетаться с аллергическими заболеваниями кожи и респираторного тракта.
В наследственном анамнезе детей, страдающих оксалурией, достаточно часто встречаются различные заболевания, связанные с нарушением обмена веществ (мочекаменная болезнь, желчно-каменная болезнь, сахарный диабет и т. д.).
Основным лечебным и профилактическим мероприятием при оксалурии является питьевой режим и диета!
1. Питьевой режим: 2-3 л/сутки у детей старшего возраста, у детей младшего возраста – из расчета 30 мл/кг/сутки.
2. Режим регулярных мочеиспусканий.
Разрешаются:
Брюссельская, цветная, белокочанная капуста, абрикосы, бананы, бахчевые, груши, тыква, огурцы, горох, все виды круп, белый хлеб, растительное масло. Периодически — картофельно-капустная диета.
Ограничиваются:
Морковь, зеленая фасоль, цикорий, лук, помидоры, крепкий чай, говядина, курица, заливное, печень, треска, смородина, антоновские яблоки, редис.
Исключаются:
Шоколад, свекла, сельдерей, шпинат, щавель, ревень, петрушка, экстрактивные вещества (бульоны). 
Зав. 5-ым педиатрическим отделением УЗ «ГОДКБ»
Дизметаболические нефропатии (оксалурии) у детей: современный подход к лечению
Дизметаболические нефропатии (ДН) — большая группа заболеваний почек с различной этиологией и патогенезом, в основе которых лежит нарушение обмена веществ.
Дизметаболические нефропатии (ДН) — большая группа заболеваний почек с различной этиологией и патогенезом, в основе которых лежит нарушение обмена веществ.
В более узком смысле слова под термином ДН некоторые авторы понимают полигенно наследуемую (мультифактериально развивающуюся) нефропатию, которая связана с патологией обмена щавелевой кислоты и проявляется в условиях семейной нестабильности цитомембран [1]. В результате нарушения обмена щавелевой кислоты развивается так называемая оксалурия и/или оксалатно-кальциевая кристаллурия. В зарубежной литературе термина ДН не существует, рассматриваемая патология диагностируется как оксалурия или гипероксалурия.
Оксалурии принято разделять на первичные и вторичные. Первичные ДН (оксалурии) являются наследственно обусловленными заболеваниями, которые характеризуются прогрессирующим течением, ранним развитием уролитиаза и хронической почечной недостаточности. Данная группа заболеваний обусловлена отсутствием ферментов обмена глиоксиловой кислоты, которая приводит к значительному усилению синтеза оксалатов в организме. Вторичные ДН (оксалурии) представляют собой полигенно наследуемые или мультифакториальные заболевания, для реализации которых необходимы внешние неблагоприятные воздействия.
Ведущим патогенетическим звеном возникновения данных нефропатий является структурно-функциональная дестабилизация клеточных мембран, активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), угнетение антиоксидантной защиты организма. То есть данная нефропатия является вариантом почечной мембранопатии и проявляется в условиях нестабильности клеточных мембран [2].
Среди патогенетических путей развития оксалурий и/или оксалатно-кальциевых кристаллурий также выделяют:
В отдельных случаях ДН (оксалурии) делят на несколько групп в зависимости от условий, на фоне которых данные заболевания реализуются [3]:
Данный подход к пониманию проблемы может служить одной из предпосылок к разработке алгоритма лечения ДН (оксалурий).
Ряд зарубежных исследователей считают, что одно из главных мест в развитии ДН (оксалурий) принадлежит патологии пищеварительного тракта. Так, дисбиотические нарушения кишечника (в частности, дефицит лактобактерий) могут приводить к нарушению деградации оксалатов в пищеварительном тракте, что сопровождается усилением всасывания оксалатов в кишечнике и развитием оксалурии. Данный механизм в патогенезе гипероксалурии нашел отражение в новом подходе к терапии этих состояний — использовании пробиотиков [4]. Интерес представляет изучение роли анаэробного микроорганизма Oxalobacter formigenes. Данный микроорганизм вырабатывает фермент оксалил-CoA-декарбоксилазу, который приводит к деградации оксалатов, что оказывает влияние на регуляцию гомеостаза оксалата, предотвращая его абсорбцию в кишечнике. Результаты исследований, выполненные Troxel S. A. et al. в 2003 г. в США, указывают на наличие связи между присутствием O. formigenes в кишечнике и развитием гипероксалурии. Под наблюдением в данном исследовании находились взрослые и дети старше 16 лет. Основную группу составили больные, страдающие уролитиазом с гипероксалурией, контрольную — люди без уролитиаза. В результате исследования было показано, что O. formigenes не выявлялся у 60% обследованных основной группы и лишь у 26% контрольной [5].
У детей с оксалурией, как правило, не отмечается специфических клинических симптомов заболевания. Достаточно распространенными могут быть жалобы на боли в животе, дизурические явления (вплоть до приступов почечной колики), в более тяжелых случаях — признаки поражения костно-мышечной системы. ДН (оксалурии) могут сочетаться с аллергическими заболеваниями кожи и респираторного тракта. В анамнезе детей, страдающих оксалурией и/или ДНОКК, достаточно часто встречаются различные заболевания, связанные с нарушением обмена веществ (мочекаменная болезнь, желчно-каменная болезнь, сахарный диабет и т. д.).
Основным диагностическим методом данных состояний является лабораторная диагностика. Лабораторными изменениями, характерными для ДН (оксалурий), являются:
Для диагностики ДН (оксалурий) может быть использована совокупность клинических симптомов и вышеперечисленных лабораторных изменений. В связи с этим следует отметить, что термин ДН (оксалурия) и «кристаллурия» не являются синонимами. Кристаллурия представляет вариант мочевого синдрома и наиболее часто носит транзиторный характер. Нередко она исчезает после перенесенного заболевания (ОРВИ, ОРЗ).
Лечение
Основными принципами лечения ДН (оксалурий и/или ДНОКК) являются:
Рекомендуемая диета направлена на уменьшение функциональной нагрузки на почки. В период обострения при оксалатной нефропатии рекомендуется картофельно-капустная диета. Данную диету следует рекомендовать на 2–3 недели. В дальнейшем, при стабилизации процесса, лечебная диета может быть расширена. Однако из нее исключаются продукты, содержащие большое количество оксалатов (табл. 1).
В рационе также ограничиваются в потреблении и продукты — источники аскорбиновой кислоты (черная смородина, антоновские яблоки, редис, шиповник и т. д).
До настоящего времени из рациона питания детей, страдающих ДН (оксалурией и/или ДНОКК), исключаются или ограничиваются к употреблению продукты, являющиеся источником кальция. В то же время имеются исследования, по результатам которых не выявлено положительного влияния ограничения продуктов — источников кальция на течение оксалурии/гипероксалурии [8, 9]. Следует отметить, что данные исследования были выполнены у взрослых, потребность в кальции у которых более стабильная.
Borghi L. с сотрудниками в 2002 году наблюдали две группы больных, страдающих уролитиазом. Первая группа получала диету с низким содержанием кальция, в питании пациентов второй группы использовалась низкобелковая, низкосолевая диета с нормальным уровнем кальция. В результате исследования было показано, что частота рецидивов уролитиаза была гораздо выше у больных из группы, получавшей диету с низким уровнем кальция, особенно к концу периода наблюдения [8].
Аналогичные результаты были получены Nouvenne A., Meschi T., Guerra A. et al. В данном исследовании из двух групп обследованных с идиопатическим оксалатным уролитиазом уровень оксалурии достоверно снизился у группы больных, получавших низкобелковую, низкосолевую диету с нормальным уровнем кальция. У группы больных, получавших диету со сниженным уровнем кальция, достоверных результатов в отношении снижения уровня оксалурии получено не было (табл. 2) [9].
Таким образом, на настоящем этапе вопрос об ограничении продуктов — источников кальция в питании детей, страдающих оксалурией, не оценивается однозначно. Учитывая результаты приведенных исследований, можно предположить, что потребление кальция должно соответствовать физиологической норме потребности ребенка в данном минерале.
В последние годы появились исследования об эффективности использования у больных, страдающих оксалурией, пробиотиков. В литературе есть указания на эффективность использования молочнокислых бактерий в терапии лиц, страдающих оксалурией. В частности, в ряде зарубежных исследований показано, что использование молочнокислых бактерий (Laсtobacillus casei и Bifidobacterium breve) в комплексном лечении с диетотерапией способствует снижению уровня оксалурии, что, по данным авторов, является основой для рекомендации использования пробиотиков совместно с диетой [4].
Важной частью терапии оксалурий является назначение мембраностабилизаторов и антиоксидантов. С этой целью в терапии ДН (оксалурий) используются витамины А и Е, комплекс витаминов В1 и В6. Витамин А (1000 ЕД на год жизни в сутки) применяется в комбинации с витамином Е (1–1,5 мг/кг/сут, но не более 15 мг/сут) курсами по 3 недели ежеквартально. Витамин В6 применяется в дозе 1–3 мг/кг/сут в первую половину дня с учетом биоритма его усвоения в течение 1 месяца. Отмечают высокую эффективность сочетанного применения витамина В6 и витамина В2. Доза витамина В2 составляет 2,5–5 мг/сут [10].
Традиционно до настоящего времени используется препарат Ксидифон (2% раствор), который регулирует обмен кальция на клеточном уровне, предупреждает его отложение в мягких тканях, а также ингибирует избыточную активность фосфолипаз. Применяется он в дозе 10–20 мг/кг массы тела в 2 приема в день. Длительность приема составляет от трех недель до 6 месяцев. Данный препарат должен назначаться в сочетании с витаминами А и Е.
Мембраностабилизирующим действием обладает отечественный препарат Димефосфон (15% раствор), который назначается из расчета 1 мл на каждые 5 кг веса (или 30 мг/кг) в три приема. Данный препарат показал свою эффективность у больных с атопией. Таким образом, использование данного препарата представляется целесообразным у детей с оксалурией, сочетающейся с атопическим дерматитом, бронхиальной астмой.
При ДН (оксалурии) целесообразным является назначение средств, содержащих магний. В качестве препаратов магния могут быть применены Магне В6, Магнерот, Натурал Калм.
В последние годы доказана эффективность применения энтеросорбентов, особенно в экологически неблагоприятных регионах [3] и, в частности, энтеросорбента Энтеросгель [11].
Кроме диетотерапии, применения мембраностабилизаторов и антиоксидантов в терапии оксалурий достаточную значимость имеет адекватный питьевой режим. При данных состояниях рекомендуется увеличение употребления жидкости на 50% от должного количества для данного возраста при условии удовлетворительной функции сердечно-сосудистой системы и почек. Рекомендуется дополнительный прием жидкости в вечернее время и перед сном. Предпочтение отдается минеральным водам, которые назначаются из расчета 3 мл на кг массы тела с кратностью приема 3 раза в день (за 15–20 минут до еды). Длительность применения составляет 2–3 недели. Из минеральных вод могут быть использованы «Славяновская», «Смирновская», «Бжни», «Нафтуся».
Таким образом, своевременная и адекватная терапия ДН (оксалурий) является важным фактором профилактики таких заболеваний, как мочекаменная болезнь. В то же время на настоящем этапе ряд методических подходов в лечении данных состояний является предметом обсуждений и требует дальнейших исследований.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
Е. А. Гордеева, кандидат медицинских наук
Гипероксалатурия что это такое
Поиск
Первичная гипероксалурия: диагностика, лечение, исходы
УДК 616-089.819.843:612.35
С.В. БАЙКО
Белорусский государственный медицинский университет, Минск, Беларусь
Контактная информация:
Байко Сергей Валерьевич — доктор медицинских наук, профессор 1-й кафедры детских болезней Белорусского государственного медицинского университета
Адрес: 220020, ул. Нарочанская 17, г. Минск, Беларусь, тел.: +375-17-250-37-61, e-mail:
Первичная гипероксалурия (ПГ) — это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное нарушением метаболизма глиоксилата печени и приводящее к чрезмерной продукции оксалатов. Из трех типов ПГ 1-й тип — наиболее частая и тяжелая форма заболевания, в основе которой лежит дефицит или отсутствие печеночного, витамин В6-зависимого, пероксисомального фермента аланин-глиоксилатаминотрансферазы (AGT). При всех типах ПГ определяется повышенная экскреция оксалатов с мочой
(> 1 ммоль/1,73 м 2 /24 ч), что приводит к рецидивирующему уролитиазу и/или прогрессирующему нефрокальцинозу, а в последующем, при снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ), к отложению оксалатов в тканях организма и развитию системного оксалоза. ПГ 1 типа диагностируется поздно, у > 30% пациентов уже на стадии терминальной почечной недостаточности (тХПН). Каждый четвертый пациент с ПГ 2 типа достигает тХПН, а при 3 типе случаи тХПН крайне редки.
Диагноз ПГ основывается на клинических проявлениях заболевания, данных визуализирующих методов исследования (УЗИ, рентгенографии, компьютерной томографии), оценке состава мочевых камней, результатах генетического исследования.
Ранняя консервативная терапия (повышенное потребление жидкости, цитрат натрия и др.) направлена на сохранение почечной функции. Лечение пиридоксином может быть эффективно примерно у 30% пациентов с ПГ 1 типа. Время на диализе в ожидании трансплантации должно быть коротким для предотвращения развития тяжелого системного оксалоза. Методы трансплантации зависят от типа ПГ и от степени снижения СКФ, но комбинированная трансплантация печени и почек является предпочтительным методом при ПГ 1 типа. Необходимо иметь клиническую настороженность в отношении диагноза ПГ у пациентов с нефрокальцинозом и/или рецидивирующим уролитиазом, особенно если мочевые камни представлены преимущественно вевеллитом (моногидратом оксалата кальция), с целью раннего начала консервативного лечения и сохранения функции почек.
Ключевые слова: первичная гипероксалурия, диагностика, лечение, трансплантация печени и почки.
S.V. BAIKO
Belarusian State Medical University, Minsk
Primary hyperoxaluria: diagnostics, treatment, outcomes
Contact details:
Baiko S.V. — MD, Professor of the 1 st Department of Pediatrics
Address: 19 Narochanskaya St., Belarus, Minsk, 220020, tel.: +375-17-250-37-61, e-mail: [email protected]
Primary hyperoxaluria (PH) is a rare autosomal recessive disease caused by defects in liver glyoxylate metabolism and leading to overproduction of oxalates. Of the three types of PH, type I is the most common and severe form of the disease, which is caused by deficiency or loss of the liver-specific, vitamin B6-dependent, peroxisomal enzyme alanine-glyoxylateaminotransferase (AGT). In all types of PH, urinary excretion of oxalate is strongly elevated (> 1 mmol /1,73 m 2 /24 h), which results in recurrent urolithiasis and/or progressive nephrocalcinosis and subsequently, with a decrease in glomerular filtration rate (GFR), to the deposition of oxalates in the tissues of the body and the development of systemic oxalosis. PH type I is diagnosed late, in > 30% of patients already at the terminal stage of renal disease (ESRD). Every fourth patient with PH type II achieves ESRD, but cases of ESRD in type III are extremely rare.
The diagnosis of PH is based on clinical and imaging (ultrasound, X-ray, CT scan) findings, urine oxalate assessment, genetic analysis.
Early initiation of conservative treatment (high fluid intake, sodium citrate, etc.) is aimed at preserving renal function. Pyridoxine treatment can be effective in about 30% of patients with PH type I. Time on dialysis in anticipation of transplantation should be short to avoid overt systemic oxalosis. Transplantation methods depend on the type of PH and on the degree of GFR reduction, but combined liver and kidney transplantation is the method of choice in patients with primary hyperoxaluria type I.
High index of clinical suspicion of PH must be in patients with nephrocalcinosis and/or recurrent urolithiasis, especially if urinary stones are predominantly whewellite (calcium oxalate monohydrate) in order to start early conservative treatment and preserve kidney function.
Key words: primary hyperoxaluria, diagnostics, treatment, liver and kidney transplantation.
Первичная гипероксалурия (ПГ) — это генетически детерминированное аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся ферментативным дефектом метаболизма глиоксилата и сопровождающееся увеличением выработки оксалатов. Характеризуется повышенной экскрецией оксалатов с мочой, рецидивирующим оксалатно-кальциевым уролитиазом и/или нефрокальцинозом и прогрессирующим снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) часто с развитием терминальной почечной недостаточности (тХПН) [1–2].
ПГ вызывается мутациями в одном из трех генов, которые кодируют ферменты, участвующие в метаболизме глиоксилата (рис. 1) [3–9]:
Рисунок 1. Генетические дефекты метаболизма глиоксилата, приводящие к трем типам первичной гипероксалурии (AGT — аланин-глиоксилатаминотрансфераза, GR — глиоксилатредуктаза, HPR — гидроксипируватредуктаза, HOGA — 4-гидрокси-2-оксиглутарат-альдолаза, GO — гликолат оксидаза, LDG — лактатдегидрогеназа, Cr–креатинин, СКФ — скорость клубочковой фильтрации)
Figure 1. Genetic defects in glyoxylate metabolism resulting in the three types of primary hyperoxaluria (AGT — alanine-glyoxylate aminotransferase, GR — glyoxylatereductase, HPR — hydroxypyruvatereductase, HOGA — 4-hydroxy-2-oxoglutarate aldolase, GO — glycolate oxidase, LDG — lactate dehydrogenase, Cr — creatinin, GFR — glomerular filtration rate)
Первичная гипероксалурия 1 типа
Заболеваемость ПГ1 в Европе составляет 1:100 тыс. новорожденных в год, распространенность колеблется от 1 до3 случаев на 1 млн населения в Европе и Северной Америке [3, 4]. Доля ПГ1 в структуре причин тХПН у детей, по данным национальных регистров США, Европы, Японии, составляет менее 1% [3, 6].
Патогенез. Ген AGXT локализован на хромосоме 2q37.3 и кодирует фермент AGT с молекулярной массой около 43 кДа [2, 3, 7]. В гене AGXT было идентифицировано более 200 гомозиготных или компаунд-гетерозиготных мутаций, которые обнаружены во всех 11 экзонах [13, 14]. Мутации, большинство из которых приводят к значительной или полной потере активности фермента, представляют собой преимущественно одиночные нуклеотидные замены (75%), включая мутации миссенс, нонсенс и сайт сплайсинга, реже делеции и инсерции [13, 14].
Эти мутации приводят к трем различным экспрессиям белка AGT и его активности [10]:
В одном исследовании у 48 пациентов с ПГ1, подтвержденной биопсией печени, проведено секвенирование всего гена AGXT, и у 47 обследованных выявлены мутации [15]. Когда данные секвенирования были ограничены 3 из 11 наиболее часто поражаемых экзонов (1, 4 и 7), молекулярный анализ смог обнаружить генетический дефект у 37 из 48 пациентов (77%).
Существует некоторая корреляция между генотипом и фенотипом для специфических мутаций гена AGXT. В частности, экскреция оксалата с мочой может быть значительно снижена у пациентов с наиболее распространенной мутацией p.Gly170Arg с помощью приема пиридоксина, что приводит к улучшению отдаленных результатов при установлении диагноза на ранних стадиях [16, 17]. Подобный положительный ответ на лечение пиридоксином также наблюдается у пациентов с мутациями p.Phe152Ile [18].
Оксалурия и поражение почек. Оксалат кальция плохо растворяется в жидкостях и основным путем его выведения из организма являются почки. У пациентов с ПГ1 экскреция оксалата с мочой превышает 1 ммоль/1,73 м 2 /сут (в норме 2 /сут) [19]. Избыточное выведение оксалата кальция с мочой сопровождается агрегацией кристаллов с развитием мочекаменной болезни (уролитиаза) и/или нефрокальциноза. Прогрессирование повреждения и асептического воспаления приводит к развитию интерстициального фиброза, ухудшению функции почек и в итоге к тХПН. Другие осложнения, связанные с мочекаменной болезнью, такие как инфекция и обструкция, также способствуют повреждению почек [19].
Наличие нефрокальциноза ассоциировано с повышенным риском развития почечной недостаточности, в то время как не выявлено такой связи с количеством камней и событий с ними связанных [20].
Клинические и лабораторные проявления. Возрастной диапазон при постановке диагноза ПГ1 составляет от 1 года до 50 лет и старше, что связано с выраженной неоднородностью проявлений заболевания. По данным международного регистра ПГ1, средний возраст появления симптомов составляет 5,5 лет [22]. В серии случаев из 155 пациентов из 129 неродственных семей первые симптомы (главным образом, почечные проявления) имели место в возрасте до 1 года у 26% и после 15 лет у 21% [17].
Пять клинических проявлений ПГ1 были описаны в зависимости от возраста дебюта и почечных проявлений [17, 23, 24]:
Задержка в диагностике нефрокальциноза / уролитиаза является распространенным явлением и приводит к значительному количеству пациентов с тХПН на начальном этапе [11]. Необходимость ранней диагностики крайне важна для начала интенсивной терапии, которая позволяет замедлить прогрессирование почечной недостаточности. В европейском регистре ESPN/ERA-EDTAсредний возраст появления первых симптомов составлял 4 года, а средний возраст при постановке диагноза ПГ — 7,7 лет [27]. В этой группе 43% пациентов имели тХПН на момент постановки диагноза.
Клинические проявления системного оксалоза на фоне существенного снижения фильтрационной функции почек включают [3, 6]:
Клинический диагноз ПГ1 следует заподозрить в следующих случаях [1, 3, 6, 22, 28]:
Помимо уролитиаза поражение почек может проявляться двумя различными состояниями: медуллярным нефрокальцинозом, который хорошо оценивается при УЗИ, и кортикальным нефрокальцинозом, который лучше определяется при компьютерной томографии (КТ). КТ также позволяет обнаружить отложения оксалата в других органах, таких как кишечная стенка, мышцы, артерии [1].
Экскреция оксалата с мочой. Клинический диагноз основывается на увеличении экскреции оксалата с мочой — > 1 ммоль/1,73 м 2 /сут (> 90 мг/1,73 м 2 /сут), при норме — ˂ 0,5 ммоль/1,73 м 2 /сут (˂ 45мг/1,73 м 2 /сут) [2]. У пациентов с ПГ суточное выделение оксалатов с мочой, как правило, в 2 и более раз выше, чем у здоровых детей. Концентрация оксалата в плазме остается нормальной, пока скорость клубочковой фильтрации > 40 мл/мин/1,73 м 2 [3].
Учитывая проблему сбора суточной мочи у младенцев и маленьких детей, оценку экскреции оксалатов у них проводят путем измерения соотношения оксалата и креатинина в разовой порции мочи. Хотя нормативные значения для соотношения оксалат / креатинин варьируют в зависимости от возраста и метода исследования, для скрининга гипероксалурии используют референсные значения, представленные в ряде публикаций [2, 6, 19].
Измерения оксалата в моче могут быть ложно низкими у пациентов с почечной недостаточностью. В этом случае (при СКФ ˂ 30 мл/мин/1,73 м 2 ) рекомендовано определение концентрации оксалата и гликолата плазмы [29]. В одном исследовании продемонстрировано, что у детей, нуждавшихся в гемодиализе, средние уровни оксалата плазмы были намного выше при ПГ1 по сравнению с другими причинами тХПН (126 против 44 мкмоль/л) [30].
Повышенная экскреция оксалата с мочой может наблюдаться у пациентов с избыточным потреблением оксалата (диетическая гипероксалурия) или у пациентов с повышенным всасыванием оксалата в кишечнике вследствие заболеваний тонкой кишки (кишечная гипероксалурия). Однако эти уровни обычно не так высоки, как у пациентов с ПГ1 [1, 28].
С целью дифференцирования первичной и вторичной гипероксалурии, а также различных типов первичной гипероксалурии требуется исследование экскреции органических кислот с мочой, таких как гликолевой (гликолата), глиоксиловой и L-глицериновой кислот (L-глицерата). При ПГ1 в 75% случаев определяется повышенная экскреция гликолата (норма ˂ 0,5 ммоль/1,73 м 2 /сут или ˂ 45 мг/1,73 м 2 /сут) [2, 6, 19]. У пациентов с ПГ2 наблюдается повышенный уровень L-глицерата (> 28 ммоль/моль креатинина) [31].
Генетическое исследование. Для окончательной диагностики ПГ1 необходимо проведение молекулярно-генетического исследования гена AGXT. Секвенирование всего гена позволяет выявлять мутации AGXT почти у всех пациентов с ПГ1 (98%). Секвенирование следующего поколения имеет сопоставимые диагностические характеристики с методами секвенирования первого поколения, обеспечивая быструю диагностику и снижение затрат [32].
Диагноз ПГ1 должен быть подтвержден до трансплантации печени, потому что остается неопределенным, необходима ли эта операция для пациентов с ПГ2.
Пренатальная диагностика может быть проведена путем тестирования ДНК ворсин хориона (12 неделя гестации) или фетальных клеток (амниоцентез на 18 неделе гестации) [3, 6]. Предимплантационная диагностика ПГ также возможна.
Биопсия печени. Если генетический анализ недоступен или генная мутация не была идентифицирована у пациента, у которого есть серьезные клинические подозрения на ПГ1, необходима биопсия печени для подтверждения диагноза до трансплантации печени [1, 6].
Дополнительные исследования. После подтверждения диагноза ПГ1 проводится оценка структурных и функциональных нарушений потенциально пораженных органов, особенно при снижении СКФ ˂ 30 мл/мин/1,73 м 2 [3, 6]:
У пациентов с системным оксалозом план обследования также включает осмотр офтальмолога (включая фундоскопию), определение плотности костной ткани, проведение эхокардиографии.
Лечение. Целью лечения ПГ1 является предотвращение отложения оксалата кальция в органах и тканях путем снижения его выработки и концентрации в моче. Ранняя диагностика и своевременно начатое лечение имеют решающее значение для сохранения функции почек. Консервативная терапия должна начинаться сразу, как только диагноз ПГ1 заподозрен, и включать следующие мероприятия [1, 3, 6, 19, 28, 33]:
В настоящее время не получено убедительных клинических данных эффективности использования пробиотика — Oxalobacter formigenes (облигатные анаэробные бактерии, естественно колонизирующие желудочно-кишечный тракт), который метаболизирует оксалаты в кишечнике, препятствуя их всасыванию [35].
Следующие исследования продемонстрировали эффективность медикаментозного лечения у пациентов раннего возраста с ПГ1 с относительно нормальной функцией почек:
Будущие стратегии лечения. Новые направления медикаментозной терапии ПГ1 включают в себя:
Урологическое лечение требуется у пациентов с мочекаменной болезнью при развитии обструкции мочевыводящих путей. Нефростомия, уретероскопия и мочеточниковый JJ-стент являются предпочтительными вмешательствами для этих целей. Не рекомендуется открытое хирургическое удаление камней, поскольку это сопряжено с развитием острой почечной недостаточности, а также экстракорпоральная ударно-волновая литотрипсия, которая потенциально может повредить почку при наличии в ней нефрокальциноза и микролитиаза [3, 6].
Диализ. Максимальное выведение оксалатов с помощью стандартных режимов гемодиализа (ГД) и перитонеального диализа (ПД) составляет от 950 до 1440 мкмоль/день, что значительно ниже суточной выработки оксалата от 3500 до 7500 мкмоль у пациентов с ПГ1 [41, 42]. Додализный уровень оксалата плазмы колеблется от 100 до 200 мкмоль/л с 60–80% снижением после ГД. Тем не менее оксалат плазмы возвращается к 80% от значения до диализа в течение 24 ч и 95% через 48 ч после его окончания [30]. Как следствие, несмотря на стандартную поддерживающую диализную терапию, оксалат плазмы обычно превышает 30 мкмоль/л в течение значительного времени между процедурами диализа, тем самым увеличивая прогрессирование системного оксалоза.
Пациентам, достигшим тХПН, требуется оптимизация заместительной почечной терапии для адекватной элиминации оксалатов [1, 3]:
У многих пациентов даже интенсивная диализная терапия остается недостаточной. Интенсификация диализа может быть полезна перед трансплантацией почки, чтобы предотвратить последующее повреждение аллотрансплантата.
Трансплантация. Оптимальная стратегия трансплантации для пациентов с ПГ1 остается неопределенной [43]. Доступны три варианта пересадки:
Независимо от того, когда сделан выбор трансплантации, процедура должна выполняться в центре, имеющем опыт трансплантации и ухода за пациентами с ПГ.
Следующие исследования демонстрируют преимущества комбинированной трансплантации печени и почек:
После трансплантации происходит постепенная мобилизация депозитов оксалата из тканей и повышается их экскреция с мочой, которая может сохраняться в течение двух или даже более лет до удаления всех запасов из организма [43]. У пациентов, перенесших комбинированную трансплантацию печени и почек, применяются те же стратегии лечения для уменьшения гипероксалурии, что и при изолированной пересадке почки. Это включает повышенное потребление жидкости, прием ортофосфата, цитрата калия, оксида магния и у чувствительных пациентов — пиридоксина. Медикаментозное лечение прекращается, когда экскреция оксалатов с мочой возвращается к нормальным значениям. Двухстороннее удаление собственных почек во время трансплантации уменьшает запасы оксалатов [46].
Последовательная трансплантация печени и почек. Другим вариантом является последовательная трансплантация (первая печень с последующей трансплантацией почки), которая проводится у детей с ПГ1 и тХПН [47, 48]. Обоснование, лежащее в основе этого подхода, заключается в том, что первоначальная трансплантация печени позволяет проводить интенсивный диализ, чтобы очистить от запасов оксалатов ткани пациентов, которые длительное время находились на диализе, снижая риск в последующем повреждения пересаживаемой почки. Кроме того, последовательная трансплантация может быть выполнена маленьким реципиентам, у которых комбинированная одновременная пересадка невозможна из-за анатомических причин или нестабильности пациента [44, 48].
Изолированная трансплантация печени. Изолированная трансплантация печени была предложена для пациентов с ПГ1 и быстрым прогрессированием ХБП, которые все еще имели скорость клубочковой фильтрации от 40 до 60 мл/мин/1,73 м 2 [47]. По данным многочисленных работ показано, что превентивная изолированная трансплантация печени приводит к долгосрочному улучшению функции почек у этой группы пациентов [47, 49, 50].
Однако для трансплантации печени требуется нативная гепатэктомия, потому что любые оставшиеся дефектные клетки будут продолжать производить большое количество оксалатов. Значительная заболеваемость и смертность, связанные с этой операцией, привели к колебаниям в пользу превентивной трансплантации печени при отсутствии значительной почечной недостаточности [51]. В частности, улучшение выживаемости почек, связанное с ранней диагностикой и началом интенсивной медикаментозной терапии, также способствовало нежеланию принять этот подход [3]. В одной серии случаев из 13 пациентов два пациента, которым предстояла последовательная трансплантация печени и почек, умерли после начальной пересадки печени в раннем послеоперационном периоде [44].
Изолированная трансплантация почки на современном этапе практически не рассматривается при ПГ1 из-за высокой частоты потерь аллотрансплантатов, повреждаемых мобилизованными из тканей оксалатами:
Изолированная трансплантация почки может быть вариантом у отдельных пациентов с гомозиготными мутациями p.Gly170Arg или p.Phe152lle, которые реагируют на терапию пиридоксином [3, 53]. Изолированная пересадка почки также может быть вариантом у взрослых с поздней формой заболевания.
Первичная гипероксалурия 2 типа
Первичная гипероксалурия 2-го типа — это аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене GRHPR, который располагается на хромосоме 9p13.2 и кодирует ферменты глиоксилат и пируватредуктазу (рис. 1) [7]. Описано 30 GRHPR мутаций, которые включают делеции, инсерции, миссенс и нонсенс мутации [5]. Наиболее распространенной мутацией является удаление одной пары оснований в экзоне 2 (c.103delG), которая встречается у 40% пациентов [7].
При ПГ2 увеличивается количество глиоксилата и гидроксипирувата, которые превращаются лактатдегидрогеназой в оксалат и L-глицерат (рис. 1). Эти метаболиты выделяются в избыточном количестве с мочой.
Клинические проявления. Ранее считалось, что пациенты с ПГ2 лучше сохраняют почечную функцию и имеют низкий риск развития тХПН по сравнению с ПГ1. Однако в самой большой опубликованной серии случаев сообщается о худшем прогнозе — у четверти пациентов из этой когорты развилась тХПН [54, 55].
По данным исследования, включавшего 101 пациента со средним периодом наблюдения 12,4 года, представлена характеристика ПГ2 [54]:
Первичные клинические проявления ПГ2 связаны с рецидивирующими эпизодами уролитиаза, который проявлялся гематурией, почечной коликой, инфекцией мочевых путей и редко обструкцией мочевыводящих путей [54, 55].
Диагноз ПГ2 может быть заподозрен при выявлении мочекаменной болезни в детском возрасте и повышенной экскреции оксалатов и L-глицерата с мочой (> 28 ммоль/моль креатинина) [31, 56, 57].
Окончательный диагноз ПГ2 устанавливается на основании:
Лечение. Лечение ПГ2 преследует те же цели, что и ПГ1, а мероприятия направленные на это подробно описаны ранее: повышенное потребление жидкости, прием ортофосфата, цитрата калия, оксида магния. В отличие от ПГ1, терапия пиридоксином не снижает выработку оксалатов и не рекомендована при ПГ2 [7].
У пациентов, которые прогрессируют до тХПН, рекомендованным подходом была изолированная трансплантация почки [19, 43]. Однако немедленный рецидив и последующая потеря трансплантата были зарегистрированы у ребенка с ПГ2 после такой операции [58]. У взрослого пациента сообщалось о комбинированной пересадке печени и почки, что привело к нормализации уровня оксалата плазмы, оксалата и L-глицерата мочи [59]. Требуется дополнительная информация, чтобы определить, показана ли трансплантация печени у пациентов с ПГ2 [5].
Первичная гипероксалурия 3 типа
Первичная гипероксалурия 3-го типа имеет аутосомно-рецессивный тип наследования и обусловлена мутациями в гене HOGA1 (ранее ген DHDPSL), который кодирует митохондриальный фермент 4-гидрокси-2-оксоглутарат-альдолазу [8, 9, 12, 60, 61]. Этот фермент, экспрессируемый в печени и почках, является конечной стадией пути деградации гидроксипролина в митохондриях и катализирует расщепление 4-гидрокси-2-оксоглутарата (HOG) до пирувата и глиоксилата (рис. 1) [9]. Идиопатические камни оксалата кальция выявлялись у лиц с гетерозиготными мутациями гена HOGA1 [62].
ПГ3 обычно дебютирует в раннем возрасте (средний возраст 2 года) с симптомов, обусловленных рецидивирующей мочекаменной болезнью (гематурия, боль и/или инфекция мочевыводящих путей) [12, 61]. Гипероксалурия часто ассоциирована с гиперкальциурией [62]. Повышенная экскреция с мочой гидрокси-оксоглутарата может быть использована для диагностики заболевания (в норме экскреция HOG ˂ 40 мкмоль/1,73 м 2 /сут) [63]. В отличие от двух других форм ПГ, ПГ3 становится клинически бессимптомной в дальнейшей жизни, без рецидивов уролитиаза после шести лет [8]. Пациенты обычно не прогрессируют до почечной недостаточности [60, 61], хотя у некоторых может отмечаться умеренное снижение СКФ [64].