Гиперфенилаланинемия что это такое

Гиперфенилаланинемия с дефицитом тетрагидробиоптерина

OMIM 261640

Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы

Гиперфенилаланинемия (ГФА) – группа гетерогенных заболеваний, обусловленных нарушением обмена незаменимой аминокислоты фенилаланина, вызванных нарушением синтеза или регенерации тетрагидробиоптерина (BH4), кофактора в реакции гидроксилирования фенилаланина, тирозина и триптофана.

Нарушение метаболизма фенилаланина также встречается при дефиците фермента фенилаланингидроксилазы (ФАГ), принимающего участие в процессе превращения фенилаланина в тирозин. Мутации в гене PAH, кодирующий фенилаланингидроксилазу, приводят к наиболее частому врожденному нарушению метаболизма аминокислот среди европейцев –фенилкетонурии.

ВН4-дефицитная ГФА типа А

ВН4-дефицитная ГФА типа В

ГТФ циклогидролаза I

ВН4-дефицитная ГФА типа С

ВН4-дефицитная ГФА типа D

ГФА без дефицита ВН4

Гиперфенилаланинемия с дефицитом тетрагидробиоптерина А типа

OMIM 261640

Молекулярно-генетической причиной HPABH4A являются мутации в гене PTS, расположенном на длинном плече хромосомы 11 в районе q22.3-23.3.

Гиперфенилаланинемия с дефицитом тетрагидробиоптерина B типа

OMIM 233910

Гиперфенилаланинемия с дефицитом тетрогидробиоптерина типа В (HPABH4В) – наследственное аутосомно-рецессивное заболевание. Дефицит тетрагидробиоптерина, вызванный недостатком ГТФ циклогидролазы I – очень редкое аутосомно-рецессивное заболевание (на сегодняшний день в мировой литературе описано около 20 случаев), связано с недостаточностью фермента ГТФ циклогидролазы I, участвующего в превращении ГТФ в тетрогидробиоптерин. Клинические проявления заболевания начинаются уже в неонатальном периоде проблемами вскармливания. Заболевание характеризуется тяжелыми нарушениями психомоторного развития, тяжелой мышечной гипотонией мышц тела и гипертонией мышц конечностей, затруднением вращения глаз, конвульсиями, частыми эпизодами гипертермии. Лечение дофамином снимает неврологическую симптоматику, но не предотвращает развитие энцефалопатии.

Молекулярно-генетической причиной заболевания являются изменения в гене GCH1, расположенном на длинном плече 14 хромосомы в регионе q22.2.

Гиперфенилаланинемия с дефицитом тетрагидробиоптерина C типа

OMIM 261630

Тип наследования HPABH4C – аутосомно-рецессивный. Заболевание связано с мутацией в гене QDPR. Ген локализован на хромосоме 4p15.3.

Гиперфенилаланинемия с дефицитом тетрагидробиоптерина D типа

OMIM 264070

Гиперфенилаланинемия с дефицитом тетрогидробиоптерина типа D (HPABH4D) – наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с дефицитом фермента птерин-4-альфа-карбиноламиндегидратазы. Данное заболевание характеризуется незначительным проходящим повышением ФА в крови, выявляемом на скрининге. В большинстве случаев заболевание протекает бессимптомно, у пациентов отмечается нормальное психомоторное развитие. В некоторых случаях может наблюдаться проходящий неврологических дефицит в младенчестве. Также, во время полового созревания может отмечаться развитие неаутоимунного сахарного диабета и гипомагниемии. Основным отличием данного заболевания от других ВН4-дефицитных форм ГФА является примаптеринурия, характеризующаяся выделением 7-биоптерина (примаптерина) с мочой.

Молекулярно-генетической причиной заболевания являются изменения в гене PCBD1, расположенном на коротком плече 2 хромосомы в регионе q22.1.

ДОФА-зависимая дистония

OMIM 612716

ДОФА-зависимая дистония – наследственное аутосомно-рецессивное заболевание. Возникает из-за нарушения синтеза ВН4, вызванного дефицитом сепиаптерин редуктазы. При этом возникает дефицит допамина и серотонина в центральной нервной системе. Клинически, у больных людей наблюдается L-DOPA-зависимое суточные колебания двигательных расстройств, обычно связанное с задержкой когнитивных функций и тяжелой неврологической дисфункцией. Неврологические проявления при ДОФА-зависимой дистонии схожи с таковыми при других ВН4-дефицитных ГФА. Единственное отличие заключается в отсутствии гиперфенилаланинемии.

Молекулярно-генетической причиной заболевания являются изменения в гене SPR, расположенном на длинном плече 10 хромосомы в регионе р13.2.

Гиперфенилаланинемия без дефицита ВН4

OMIM 617384

Молекулярно-генетической причиной заболевания являются изменения в гене DNAJC12, расположенном на длинном плече 10 хромосомы в регионе р21.3. Данный ген кодирует белок семейства шаперонов HSP40 – DNAJC12, который участвует в восстановлении молекулы ФАГ в процессе гидролиза АТФ.

В Центре Молекулярной Генетики проводится прямая диагностика всех известных типов гиперфенилаланинемии, которая основана на поиске мутаций в генах PAH, PTS, GCH1, QDPR, PCBD1, SPR, DNAJC12 методом секвенирования всей кодирующей последовательности и областей экзон-интронных соединений данных генов

Источник

Гиперфенилаланинемия что это такое

Гиперфенилаланинемия (ГФА) представляет собой повышение уровня фенилаланина в крови натощак по сравнению с показателями, выявляемыми у здоровых пациентов идентичного возраста. Гиперфенилаланинемия (ГФА) является группой заболеваний, среди которых наиболее частым является дефицит фенилаланингидроксилазы (ФАГ). Небольшое количество случаев связано с дефектом системы кофактора биоптерина (Burgard et al, 2000).

а) Биохимические и генетические изменения при фенилкетонурии и гиперфенилаланинемии:

1. Дисфункция метаболизма. Для гидроксилирования фенилаланина до образования тирозина необходимо три фермента: ФАГ, карбиноламиндегидротаза (КАД) и дигидропротеинредуктаза (ДПР), и два кофактора: тетрагидробиоптерин (ТГБ) и редуцированный НАД. На основании уровня фенилаланина в плазме и остаточной активности ФАГ в печени выделено три наследственных фенотипа ГФА в связи с дефицитом ФАГ: классическая фенилкетонурия, атипичная фенилкетонурия и нефенилкетонурическая ГФА. Дефекты синтеза и метаболизма 5,6,7,8-тетрагидробиоптерина (ТГБ) являются причиной ГФА и нарушений обмена нейротрансмиттеров.

2. Генетические изменения. ГФА является преобладающим нарушением метаболизма аминокислот среди представителей белой расы, частота заболевания составляет приблизительно 1 на 10000 живых новорожденных. Данное аутосомно-рецессивное заболевание вызвано более чем 500 мутациями локуса ФАГ. Различные группы мутаций преобладают в определенной этнической популяции, что позволяет проводить пренатальную диагностику, выявлять носителей и прогнозировать фенотип фенилкетонурии, связанный с определенным гаплотипом.

Некоторые мутации ФАГ приводят к дефициту ФАГ с остаточной ферментной активностью, которая усиливается под действием ТГБ. В таких случаях фармакологические дозы ТГБ приводят к минимум 30% снижению уровня фенилаланина в крови (Fiori et al., 2005).

Синтез и катаболизм птеринов и моноаминов
1 — гуанозинтрифосфатциклогидролаза. 2 — биоптеринсинтаза. 3 — дигидроптеридинредуктаза.
4 —фенилаланин-, тирозин-, триптофангидроксилазы.
5 — ароматическая L-декарбоксилаза аминокислот (зависимая от пиридоксальфосфата).

3. Патогенез. Считается, что клинические проявления гиперфенилаланинемии (ГФА) являются результатом накопления фенилаланина и его вторичного воздействия на химические процессы в головном мозге. Фактически, фенилкетонурия чаще всего сопровождается задержкой умственного развития, в то время как при нефенилкетонурической гиперфенилаланинемии умственное развитие не меняется, что предполагает наличие порогового уровня фенилаланина во внеклеточных жидкостях, при превышении которого персистирующая постнатальная (или фетальная) гиперфенилаланинемия приводит к необратимому повреждению головного мозга. В случае если пороговая величина достигается позже, после прекращения соблюдения диеты пациентами, которым ранее проводилось лечение фенилкетонурии, развиваются обратимые химические изменения, способные оказывать воздействие на нейрофизиологические функции.

У пациентов с фенилкетонурией при высоком уровне фенилаланина в плазме отмечается снижение синтеза нейротрансмиттеров. Дефект синтеза нейротрансмиттеров может быть связан с конкурентным ингибированием транспорта крупных аминокислот (тирозина, триптофана и разветвленных цепей аминокислот) в головной мозг через гематоэнцефалический барьер и из спинномозговой жидкости обратно в кровь, что приводит к низкой концентрации тирозина и триптофана в головном мозге пациентов, несмотря на высокое содержание данных веществ в спинномозговой жидкости, а также, возможно, с конкурентным ингибированием гидроксилирования тирозина высоким уровнем фенилаланина.

В головном мозге пациентов старшего возраста, которым не проводилось лечения фенилкетонурии, отмечается аномальная миелинизация, уменьшение массы мозга и снижение содержания миелина. Данное пагубное влияние подтвердилось в ходе исследования на мышах (модель НРН-5). Результаты настоящих или ранее проведенных наблюдений стали основой для гипотезы о снижении количества миелина вследствие ингибирования специфичной для олигодендритных клеток АТФ-сульфурилазы, приводящего к низкому содержанию сульфатидов в миелине, который в свою очередь подвергается протеолитическому распаду. В дальнейшем отмечается потеря нейронов и уменьшение количества межнейронных связей, что было продемонстрировано путем количественной оценки плотности рецепторов нейротрансмиттеров. Если перенести на человека результаты, полученные в ходе исследований на животных, особое поражение гиппокампа и затылочного пространства могут объяснить некоторые нейрофизиологические нарушения у пациентов с фенилкетонурией, которым не проводилось лечения или лечение было недостаточным.

Аномальный синтез белков головного мозга вследствие дезагрегации полисом и снижении скорости удлинения полипептидной цепи могут приводить к снижению массы головного мозга. Дезагрегация полисом отмечается также в сердце и головном мозге плодов крыс, подвергающихся воздействию ГФА беременной самки; данное обстоятельство имеет отношение к фетопатии, связанной с ГФА беременной женщины.

Снижение содержания ДНК и синтеза в нейронах, подвергающихся воздействию фенилаланина в высоких концентрациях, также может объяснять снижение пролиферации нейронов, потерю нейронов и нарушение роста головного мозга.

б) Клинические проявления. Фенилкетонурия при отсутствии лечения Клинические проявления фенилкетонурии, по поводу которой не проводилось лечения, включают задержку умственного развития, неврологические аномалии и вненеврологические симптомы (хотя сроки их возникновения варьируют у различных пациентов). Задержка умственного развития часто сочетается с микроцефалией. Аномалии ЭЭГ встречаются часто (78-95% случаев), но только у 25% пациентов отмечаются припадки, чаще всего генерализованные. Нередко встречается психотическое поведение с гиперактивностью, деструктивным и самодеструктивным поведением, импульсивностью и неконтролируемым поведением с эпизодами эмоционального возбуждения.

У большинства пациентов слабопигментированная кожа с экзематозными проявлениями. Общее физическое развитие обычно хорошее.

Клинический фенотип представляет преимущественно исторический интерес, так как в настоящее время симптомы предотвращаются за счет ранней диагностики и лечения. Тем не менее, до сих пор отмечаются случаи пропущенной ГФА у новорожденных в случае, если тесты не проводились или были получены ложноотрицательные результаты.

в) Фенилкетонурия, по поводу которой проведено раннее лечение. У детей с фенилкетонурией, выявленной при рутинном скрининге новорожденных, по поводу которой вскоре после рождения была начата диетотерапия с ограничением фенилаланина, отмечается нормальный уровень умственного развития (Hanley, 2004). Тем не менее, результаты ретроспективных исследований свидетельствуют о том, что даже при максимально благоприятных условиях лечения у детей отмечается тенденция к более низкому коэффициенту IQ, чем у родственников первой линии, и худшей способности к обучению, чем у сибсов и детей контрольной группы. Часто встречаются субклинические нейрофизиологические (изменения вызванных потенциалов и проводимости нерва) и нейропсихологические нарушения, особенно у пациентов, не строго соблюдающих диету.

Частота аномалий на ЭЭГ увеличивается с возрастом вне зависимости от раннего и строгого соблюдения диеты, а результаты МРТ свидетельствуют о том, что дисмиелинизация является практически универсальным проявлением среди пациентов с классической и атипичными формами фенилкетонурии. Изменения на МРТ затрагивают затылочно-теменные области и в наиболее тяжелых случаях распространяются на лобные и височные доли. Описанные изменения не имеют явной взаимосвязи ни с клиническими или нейропсихологическими проявлениями, ни с контролем потребления фенилаланина в раннем детском возрасте, но коррелируют с уровнем фенилаланина в крови на момент проведения нейровизуализации и частично обратимы при снижении концентрации фенилаланина в крови.

г) Лечение фенилкетонурии и гиперфенилаланинемии (ГФА). У пациентов с классической и атипичной фенилкетонурией для предотвращения необратимых повреждений головного мозга диета с исключением фенилаланина должна быть начата вскоре после рождения. Ежедневное пероральное применение тетрадигидробиопентина может быть альтернативой диете у пациентов с чувствительной к тетрадигидробиопентину формой атипичной фенилкетонурии (Muntau et al., 2002). Для предотвращения интеллектуальной, неврологической и нейрофизиологической деградации после расширения диеты универсальной тактикой является пожизненное лечение. У пациентов с нефенилкетонурической ГФА (уровень фенилаланина в сыворотке

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 12.12.2018

Источник

Фенилкетонурия у детей и ее лечение

Фенилкетонурия (ФКУ) — генетическое заболевание, характеризующееся нарушениями обмена фенилаланина. Встречается с частотой 1 на 8000–15 000 новорожденных. Выделяют четыре формы ФКУ; существует свыше 400 различных мутаций и несколько метаболических фенотип

Фенилкетонурия (ФКУ) — генетическое заболевание, характеризующееся нарушениями обмена фенилаланина. Встречается с частотой 1 на 8000–15 000 новорожденных. Выделяют четыре формы ФКУ; существует свыше 400 различных мутаций и несколько метаболических фенотипов ФКУ [1].

Определение, патогенез, классификация

Фенилкетонурия — наследственная аминоацидопатия, связанная с нарушением метаболизма фенилаланина, в результате мутационной блокады ферментов приводящая к стойкой хронической интоксикации и поражению ЦНС c выраженным снижением интеллекта и неврологическим дефицитом [1, 2].

Основное значение в патогенезе классической ФКУ имеет неспособность фенилаланингидроксилазы перерабатывать фенилаланин до тирозина. В результате в организме накапливается фенилаланин и продукты его аномального обмена (фенилпировиноградная, фенилуксусная, фенилмолочная кислоты) [1–3].

В числе других патогенетических факторов рассматриваются нарушения аминокислотного транспорта через гематоэнцефалический барьер, нарушения церебрального пула аминокислот с последующим нарушением синтеза протеолипидных белков, нарушения миелинизации, низкие уровни нейротрансмиттеров (серотонин и др.) [1–4].

Фенилкетонурия I (классическая или тяжелая) — аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией гена фенилаланингидроксилазы (длинное плечо хромосомы 12); выявлены 12 различных гаплотипов, из которых около 90% ФКУ ассоциировано с четырьмя гаплотипами. Наиболее частые мутации в гене фенилаланингидроксилазы: R408W, R261Q, IVS10 nt 546, Y414C. В основе болезни — дефицит фенилаланин-4-гидроксилазы, обеспечивающей конверсию фенилаланина в тирозин, что приводит к накоплению в тканях и физиологических жидкостях фенилаланина и его метаболитов [1–4].

Особую группу составляют атипичные варианты ФКУ, при которых клиническая картина напоминает классическую форму болезни, но по показателям развития, несмотря на проведение диетотерапии, не отмечается положительной динамики. Эти варианты ФКУ связаны с дефицитом тетрагидроптерина, дегидроптеринредуктазы, 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, гуанозин-5-трифосфатциклогидролазы и т. д. [1–4].

Фенилкетонурия II (атипичная) — аутосомно-рецессивное заболевание, при котором генный дефект локализуется в коротком плече хромосомы 4 (участок 4р15.3), характеризующееся недостаточностью дегидроптеринредуктазы, приводящей к нарушению восстановления активной формы тетрагидробиоптерина (кофактор в гидроксилировании фенилаланина, тирозина и триптофана) в сочетании со снижением в сыворотке крови и спинномозговой жидкости фолатов. Результатом являются метаболические блоки в механизмах превращения фенилаланина в тирозин, а также предшественников нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового рядов (L-дофа, 5-окситриптофан). Болезнь описана в 1974 г. [1–4].

Фенилкетонурия III (атипичная) — аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с недостаточностью 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина из дигидронеоптеринтрифосфата (описано в 1978 г.). Дефицит тетрагидробиоптерина приводит к расстройствам, сходным с нарушениями при ФКУ II [1–4].

Примаптеринурия — атипичная ФКУ у детей с легкой гиперфенилаланинемией, у которых в моче в больших количествах присутствует примаптерин и некоторые его производные при наличии нормальной концентрации в спинномозговой жидкости нейромедиаторных метаболитов (гомованилиновой и 5-оксииндолуксусной кислот). Энзиматический дефект пока не выявлен [1–4].

Материнская ФКУ — заболевание, сопровождающееся снижением уровня интеллекта (до умственной отсталости) среди потомства женщин, страдающих ФКУ и не получающих специализированную диету в совершеннолетнем возрасте. Патогенез материнской ФКУ детально не изучен, но предполагается ведущая роль хронической интоксикации плода фенилаланином и продуктами его аномального метаболизма [1–4].

R. Koch и соавт. (2008) при аутопсии головного мозга младенца, у матери которого отмечалась ФКУ (без адекватного контроля за уровнем фенилаланина в крови), обнаружили ряд патологических изменений: низкий вес мозга, вентикуломегалию, гипоплазию белого вещества и задержку миелинизации (без признаков астроцитоза); хронических изменений в сером веществе головного мозга не было обнаружено. Предполагается, что нарушения в развитии белого вещества мозга ответственны за формирование неврологического дефицита при материнской ФКУ [5].

В практических целях в медико-генетических центрах РФ используется условная классификация ФКУ, основанная на уровнях содержания фенилаланина в сыворотке крови: классическая (тяжелая или типичная) — уровень фенилаланина выше 20 мг% (1200 мкмоль/л); средняя — 10,1–20 мг% (600–1200 мкмоль/л), а также уровень фенилаланина 8,1–10 мг%, если он устойчив на фоне физиологической нормы потребления белка в рационе питания; легкая (гиперфенилаланинемия, не требующая лечения) — уровень фенилаланина до 8 мг% (480 мкмоль/л) [2].

Клинические проявления и диагностика

При рождении дети с ФКУ I выглядят здоровыми, хотя чаще имеется специ­фический хабитус (светлые волосы, голубые глаза, суховатая кожа). При отсутствии своевременного выявления и лечения болезни в течение первых двух месяцев жизни у них появляется частая и интенсивная рвота и повышенная раздражительность. Между 4 и 9 месяцами становится очевидным выраженное отставание в психомоторном развитии [1–4].

Пациентов отличает специфический («мышиный») запах кожных покровов. Выраженные неврологические нарушения у них редки, но характерны черты гиперактивности и расстройств аутистического спектра. При отсутствии своевременного лечения уровень IQ составляет

В. М. Студеникин, доктор медицинских наук, профессор
Т. Э. Боровик, доктор медицинских наук, профессор
Т. В. Бушуева, кандидат медицинских наук

НЦЗД РАМН, Москва

Источник

Что такое фенилкетонурия? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Алексенцева Е. С., врача УЗИ со стажем в 12 лет.

Определение болезни. Причины заболевания

Фенилкетонурия (ФКУ) — генетическое заболевание, в основе которого лежит врождённое нарушение метаболизма аминокислот, характеризующееся повышенным содержанием фенилаланина в крови. Это аутосомно-рецессивная патология, т. е. ребёнок может унаследовать данное заболевание только в том случае, если оба родителя являются носителями дефектной версии гена.

Распространённость фенилкетонурии

Факторы риска фенилкетонурии

Основной фактор риска фенилкетонурии — это наличие у обоих родителей дефекта в гене PAH (Phenylalanine hydroxylase gene). Заболевание развивается, если оба родителя передают ребёнку копию повреждённого гена.

Симптомы фенилкетонурии

Как проявляется фенилкетонурия у новорождённых

Чем дольше ребёнок с фенилкетонурией не получает специфического лечения, тем быстрее развивается умственная отсталость и необратимые нарушения развития. Кроме того, для детей с фенилкетонурией характерны следующие признаки [4] :

Патогенез фенилкетонурии

Фенилкетонурия как самостоятельное заболевание было открыто норвежским врачом Иваром Асбьёрном Фёллингом ещё в 1934 году. Несмотря на это, вопрос о патогенезе долгое время оставался открытым.

Фенилаланин — это незаменимая аминокислота, которая участвует с синтезе белков. Незаменимая она потому, что организм не может самостоятельно её синтезировать, фенилаланин можно получить исключительно из пищи (мясных и рыбных продуктов, творога, сыра, яйц, орехов, хлебобулочных изделий, круп) или с помощью протеолиза — процесса гидролиза белков с помощью ферментов-протеаз.

У пациентов, страдающих фенилкетонурией, из-за дефекта гена и недостатка фермента фенилаланин-гидроксилазы происходит увеличение в плазме крови концентрации фенилаланина (более 1200 мкмоль/л при норме 0-120 мкмоль/л ) и его метаболитов. Одновременно с этим снижается уровень тирозина и его производных (дофамина, адреналина, норадреналина и меланина). Такое состояние оказывает выраженное нейротоксическое действие на структуры мозга. Если пациент с фенилкетонурией не получает или не соблюдает лечение, то у него отмечаются повреждения мозолистого тела, полосатого тела, изменения коры и гипомиелинизация (снижение содержания миелина, образующего оболочку нервных волокон, в различных структурах оболочек мозга). Эти изменения могут привести к снижению интеллектуального развития и нейродегенерации — прогрессирующей гибели нервных клеток. Поэтому пациенты с фенилкетонурией более восприимчивы к нарушениям, связанным с дефицитом дофамина в головном мозге, таким как паркинсонизм.

Хотя патофизиологические механизмы повреждения головного мозга у пациентов с фенилкетонурией ещё не совсем понятны, существует множество свидетельств метаболических изменений, которые включают:

Окислительный стресс — это повреждение клеток активными формами кислорода, которые представляют собой молекулы с повышенной реактивностью из-за наличия неспаренного электрона на внешнем электронном уровне. Активные формы кислорода образуются в клетках постоянно, но в норме их уровень настолько низкий, что организм самостоятельно их нейтрализует с помощью антиоксидантной системы. Окислительный стресс происходит в том случае, когда активных форм кислорода образуется слишком много и антиоксиданты не могут полностью их инактивировать. Такой дисбаланс может вызвать окислительное повреждение белков, липидов или ДНК.

Классификация и стадии развития фенилкетонурии

Пожизненная диетотерапия ассоциирована с нарушением роста, снижением минеральной плотностей костей и дефицитом питательных веществ, что требует постоянного контроля у профильных специалистов.

Диагностика фенилкетонурии

Развитие медицины привело к созданию тандемной масс-спектрометрии для быстрого определения концентраций аминокислот в небольших объёмах крови или плазмы. Данный метод даёт более низкую частоту ложноположительных результатов, измеряя уровни фенилаланина и тирозина в исследуемых образцах.

Для неонатального скрининга медицинским персоналом с помощью скарификатора осуществляется забор крови из пятки новорождённого строго через 3 часа после кормления. Полученные образцы крови помещаются на специальные фильтровальные бумажные тест-бланки и отправляются в лабораторию.

Стоит отметить, что у некоторых детей, особенно у рождённых раньше срока, может наблюдаться незрелость ферментных систем, участвующих в метаболизме аминокислот. Это приводит к кратковременному повышению фенилаланина и положительному результату при скрининге [12] Около 2 % всех случаев повышенного уровня фенилаланина в крови, выявленного при скрининге новорождённых, связаны с нарушением метаболизма кофермента BH4, который участвует в преобразовании фенилаланина. Это подчёркивает важность проведения дифференциальной диагностики при всех выявленных уровнях гиперфенилаланинемии. Фенилкеторурию необходимо дифференцировать с такими заболеваниями, как транзиторная гиперфенилаланинемия недоношенных, наследственная доброкачественная гиперфенилаланинемия, тирозинемия, галактоземия.

Лечение фенилкетонурии

Контроль уровня фенилаланина в крови

Мнение медицинского сообщества относительно начала лечения пациентов с концентрациями фенилаланина 360-600 мкмоль/л достаточно противоречивы. Costello и соавторы [18] проводили исследование, в котором пациенты были разделены на три группы:

Общее потребление белка должно обеспечивать безопасные уровни потребностей данного макронутриента с дополнительной дотацией 40 % L-аминокислот (20 % L-аминокислот необходимы для компенсации потребностей в незаменимой аминокислоте и еще 20 % L-аминокислот используются для контроля фенилаланина в крови).

При введении неадекватных дозировок L-аминокислот они ограничивают синтез белка. Белковый обмен, который в норме складывается из процессов анаболизма (синтеза) и катаболизма (распада) белков, смещается в сторону катаболизма. При данном процессе фенилаланин остается неиспользованным для синтеза белка, и его концентрация в крови будет расти.

При фенилкетонурии необходимо избегать продуктов, богатых белком (мясо, рыба, яйца, обычный хлеб, большинство сыров, орехи и семена), а также продуктов, содержащих аспартам (подсластитель, который используется при изготовлении некоторых газированных изделий и конфет). Пища с низким содержанием белка при диетотерапии данного заболевания должна содержать 50 мг или менее фенилаланина на 100 г сухого продукта. Фрукты и овощи, содержащие менее 75 мг фенилаланина на 100 г пищевого продукта, также могут быть включены в рацион. При употреблении таких овощей, как картофель, брокколи, цветная капуста, брюссельская капуста, нужно учитывать, что даже их небольшое количество в рационе обеспечивает организм 50 мг фенилаланина, поэтому их потребление не должно быть бесконтрольным. Для удобства родителей и ребёнка следует пользоваться «пищевым светофором», где все продукты разделены на группы, разрешённые (ограниченно или неограниченно) и запрещённые к употреблению.

Когда ребёнок маленький, соблюдение диеты не является проблемой для семьи, так как родители контролируют потребление продуктов. В младенческом возрасте предлагается использовать специализированные смеси без добавок фенилаланина, которые дополняются либо грудным молоком, либо стандартной семью для перекрытия суточной потребности в фенилаланине.

Дети более старшего возраста продолжают не только пить специальный безфенилаланиновый продукт, который способен обеспечить потребности в белках и калориях, но и получают дополнительное количество разрешённых продуктов (овощи и фрукты, мёд, животные и растительные масла, зефир, пастила, варенье), необходимых для создания пищевого разнообразия.

По мере взросления ребёнка соблюдение диеты становится всё труднее, так как дети с фенилкетонурией, в отличие от своих сверстников, значительно ограничены в выборе продуктов, что часто приводит к скачкам концентрации фенилаланина у подростков [20] [21] Долгосрочное поддержание диеты необходимо, поскольку пациенты после периода нарушений диеты намного труднее возвращаются к прежнему режиму питания.

Прогноз. Профилактика

Если пациенты с фенилкетонурией получают и соблюдают лечение с самого раннего возраста, то их качество и продолжительность жизни ничем не отличается от их здоровых сверстников.

Пациенты, не получающие или не соблюдающие лечение, часто имеют инвалидность и низкий уровень качества жизни. Кроме того, несоблюдение диеты и отсутствие контроля фенилаланина в организме часто приводит к снижению продуктивности и внимания, нарушению поведения (особенно при уровне аминокислоты свыше 360 мкмоль/л).

Адекватное наблюдение за концентрацией фенилаланина в пределах допустимых показателей достаточно эффективно в профилактике большинства нарушений центральной нервной системы. Большинство людей демонстрируют нормальное общее развитие, легко справляются с образовательными стандартами, ведут самостоятельную жизнь и получают работу, будучи взрослыми.

При соблюдении пациентом режимов диеты и дополнительной дотации минеральных веществ не отмечается увеличения риска таких осложнений, как остеопороз или частые переломы при отсутствии других заболеваний костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Профилактика фенилкетонурии

Если у будущих родителей или их близких родственников выявлена фенилкетонурия, то при планировании беременности рекомендуется проконсультироваться с генетиком и пройти обследование. Так можно определить риск рождения ребёнка с фенилкетонурией.

Источник