Гипераммониемия что это такое
Гипераммониемия. Дифференциальная диагностика.
Часть 2 (первая часть была опубликована в предыдущем номере журнала)
Болезни цикла образования мочевины
Полякова Светлана Игоревна — доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник гастроэнтерологического отделения с гепатологической группой Научного центра здоровья детей (НЦЗД) Российской академии медицинских наук (РАМН), профессор кафедры педиатрии с курсом ревматологии Педиатрического факультета Первого Московского государственного медицинского университета (Первого МГМУ) им. И.М. Сеченова, г. Москва.
Наиболее уязвимы для ГА новорожденные с тяжелыми инфантильными формами БЦОМ. Для которых ГА может оказаться фатальной. Летаргия, как тяжелое проявление ГА, требует комплекса одновременных диагностических мер, включающих: определение гликемии, КЩС, электролитного обмена (Na, K, Ca, Cl), лактата, маркеров воспаления (СРБ), количества лейкоцитов, трансаминазы и ГГТП, щелочная фосфатаза и билирубин,
параметры коагуляции, УЗИ желудочков мозга – исключение внутричерепного кровоизлияния.
АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ ГИПЕРАММОНИЕМИИ
Второй этап диагностики включает определение аминокислот и ацилкарнитинов сыворотки крови, органических кислот мочи, определения оротовой кислоты в моче. Поскольку клинически две проксимальные формы NAGS-D и CPS-D идентичны и обе характеризуются нормальным уровнем оротовой кислоты, их можно различить только по реакции на пробное лечение Карбаглю (Carbaglu®) – при NAGS-D уровень аммония снижается.
Другие причины ГА при наследственных метаболических болезнях и другие болезни, протекающих с острой печеночной недостаточностью и/или измененным белковым метаболизмом:
1. Лизинурическая непереносимость белка (OMIM 222700)
2. Пропионовая ацидемия (OMIM 232000)
3. Метилмалоновая ацидемия (OMIM 251000)
4. Изовалериановая ацидемия (OMIM 243500)
5. HMG лиазная недостаточность (3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA lyase deficiency) (OMIM 246450)
6. Глютаровая ацидемия 1 типа (OMIM 231670)
7. Глютамат дегидрогеназная недостаточность с гипераммониемией и гиперинсулинизмом (с гипогликемическими эпизодами) (OMIM 606762)
8. Пирролин-5′-карбоксилат синтетазная недостаточность (глютамат не может превращаться в пирролин-5’-карбоксилат) (OMIM 138250)
9. Тирозинемия тип 1 (OMIM 276700)
10. Врожденный гепатит
11. Печеночные венозные шунты (ГА без значимого повышения глютамина)
12. Галактоземия (OMIM 230400)
13. Митохондриальные болезни (с митохондриальной гепатопатией)
14. альфа-1-антитрипсиновая недостаточность (OMIM 107410)
15. болезни нарушения синтеза желчных кислот
16. транзиторная ГА новорожденных
17. вирус- ассоциированная ГА (гепрпес – вирусами)
Две трети гипераммониемий у новорожденных это БЦОМ, одна треть органические ацидурии.
ВТОРИЧНЫЕ ГИПЕРАМММОНИЕМИИ
· полное парентеральное питание
· Протейный и клебсиеллезный дисбиоз и генерализация инфекции
· тяжелые физические упражнения
· рак и множественная миелома
Лекарственные поражения, провоцирующие гипераммониемии
Выживание при эпизодах гипераммониемии составило 96% (1132/1181), или 250/299 пациентов (84%).
Плохой прогноз выживаемости: кома при поступлении, новорожденные 73%, уровень аммония выше 1000мкМ/л был самым неблагоприятным фактором – выживаемость 38%, выживаемость мужчин с ОТС 91%, дефицит аргиназы 80%, что ниже, чем при других БЦОМ.
Побочные явления развивались у большинства больных: метаболические нарушения, явления со стороны ЦНС, дыхательной системы. Среди погибших были распространены тяжелые сопутствующие состояния — судороги (19 человек), инфекция (18), отек мозга (16), ДВС (9), почечная недостаточность (5) и кровоизлияние в мозг (5).
Современные подходы к диагностике и лечению гипераммониемии у пациентов с хроническими заболеваниями печени на доцирротической стадии
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
1 Far-Eastern State Medical University, Khabarovsk
2 City clinical polyclinic № 3, Khabarovsk
Aim: to evaluate frequency of hyperammonemia detection in patients with chronic liver diseases, to conduct a comparative study of a blood ammonia level of a person by two different methods, to evaluate efficacy of an oral form of L-ornithine-L-aspartate (LOLA) in the hyperammonemia in the patients with the chronic liver diseases at a precirrhotic stage.
Patients and Methods: 120 patients were examined, in 85 of them the blood ammonia level was determined simultaneously by two methods — an enzymatic method on the biochemical analyzer SAT-450 and a microdiffusion method on the apparatus PocketChem BA PA-4140. In 37 patients with the chronic liver diseases with hyperammonemia, at a fibrosis stage I–II, the LOLA was used at a daily dose of 9g for 4 weeks (a first course). In patients with newly diagnosed hyperammonemia, a second course of the LOLA treatment was administered for 3 months.
Results and Discussion: 63 (52.5%) of 120 patients with the chronic liver diseases who had first donated blood for this analysis had the hyperammonemia. A comparative analysis of obtained results of the blood ammonia level using these two different methods (enzymatic and microdiffusion) showed a high degree of correlation (correlation coefficient 0.97), which indicates comparability and significance of these methods. After the first course of LOLA treatment, the blood ammonia level decreased to 34.7±4.2 μmol/l (p2 Литература
Только для зарегистрированных пользователей
Гипераммониемия
Гипераммониемия – это тяжелое патологическое состояние, характеризующееся повышением концентрации аммиака (NH3) в сыворотке крови более 60 мкмоль/л. Причинами могут выступать генетически обусловленные дефекты ферментов орнитинового цикла в печени либо тяжелые заболевания печени (гепатит, цирроз). Основные клинические симптомы включают многократную рвоту, нарушение сознания, судороги. Состояние диагностируется на основании выявления в крови повышенного содержания аммиака. Лечение заключается в снижении потребления белка, стимуляции выведения аммиака из организма и терапии основного заболевания.
Причины гипераммониемии
Повышение уровня аммиака может наблюдаться у здоровых людей (физиологическая или функциональная гипераммониемия). Она встречается у лиц, придерживающихся высокобелковой диеты, после интенсивных физических нагрузок, во время беременности. Транзиторная гипераммониемия присуща новорожденным детям в период адаптации к внеутробной жизни (на 2-3 сутки). Причины патологической гипераммониемии следующие:
Патогенез
Самые большие концентрации аммиака наблюдаются в органах с высоким потреблением аминокислот – в скелетных мышцах, нервной ткани и печени. Наиболее повреждающий эффект аммиак оказывает на центральную нервную систему. Его токсичность обусловлена несколькими механизмами. Проникновение большого количества аммиака в клетки головного мозга сдвигает процессы превращения аминокислот в кетокислоты, что значительно замедляет цикл Кребса.
Это значительно снижает выработку энергетических молекул АТФ. Угнетение синтеза практически всех нейромедиаторов – серотонина, норадреналина, гамма-аминомасляной кислоты – и изменение трансмембранного потенциала неблагоприятно сказывается на передаче нервных импульсов. Гипераммониемия стимулирует образование глутамина – осмотически активного вещества.
В клетках задерживается жидкость, вызывая их отек и набухание. Аммиак связывает ионы водорода, тем самым смещая pH крови в щелочную сторону (алкалоз). Увеличивается сродство гемоглобина к кислороду, из-за чего кислород хуже проникает в клетки, возникает гипоксия. Также гипераммониемия индуцирует перекисное окисление липидов, повреждающее клеточные мембраны.
Классификация
Различают физиологическую и патологическую гипераммониемию. По этиологии выделяют:
1. Первичные (наследственные) гипераммониемии. Увеличение уровня аммиака обусловлено генетическими дефектами энзимов орнитинового цикла. Всего существует 5 форм:
2. Вторичные гипераммониемии. Возрастание концентрации аммиака вследствие болезней печени, вирусных инфекций, приема лекарственных препаратов и т.д. Выраженность симптомов коррелирует с тяжестью основного заболевания.
По уровню аммиака в плазме крови гипераммониемию подразделяют на:
Симптомы
Врожденные гипераммониемии
Клиническая картина может варьировать от бессимптомного течения до яркой молниеносной симптоматики с летальным исходом. Для наследственных ферментопатий орнитинового цикла большое значение имеет возраст клинической манифестации. У новорожденных с полной потерей активности фермента с первых дней жизни отмечается отказ от груди, рвота, двигательное беспокойство.
При дальнейшем прогрессировании возникает нарушение деятельности центральной нервной системы – ребенок становится сонливым, плохо реагирует на внешние раздражители, появляются судороги, угнетается сознание вплоть до коматозного состояния. У таких больных очень высока вероятность летального исхода. В детском возрасте характерно снижение аппетита, нарушение координации движений, задержка в физическом и психомоторном развитии.
Возможны эпилептические припадки и угнетение сознания. У подростков и взрослых с незначительным дефектом энзимов и постепенно развивающейся легкой гипераммониемией наблюдаются такие симптомы как эмоциональная лабильность, агрессивное поведение, когнитивные нарушения (ухудшение памяти и концентрации внимания).
Приобретенные гипераммониемии
Основным признаком является энцефалопатия, имеющая гетерогенную картину. На выраженность симптомов значительное влияние оказывает не только степень повышения аммиака в организме, но и скорость нарастания его концентрации, а также тяжесть основного заболевания. В клинике доминируют нервно-психические и двигательные нарушения. Замедляются психомоторные реакции, страдает зрительно-пространственная ориентация.
Возможны острые психозы со зрительными, слуховыми галлюцинациями, бредовыми идеями и высказываниями. Нарушается походка и координация движений. Типичными симптомами считаются астериксис – быстрые аритмичные размашистые колебательные подергивания дистальных отделов рук или ног и инверсия сна (сонливость днем, бессонница ночью). Астериксис может быть как односторонним, так и билатеральным.
Осложнения
Гипераммониемия является тяжелым состоянием с большим числом неблагоприятных последствий. При быстро нарастающей концентрации аммиака, достигающей высоких цифр, развивается отек головного мозга, больной впадает в коматозное состояние, которое в подавляющем большинстве случаев заканчивается летальным исходом.
Наиболее часто это наблюдается у пациентов с первичными гипераммониемиями (при полной недостаточности фермента), циррозом печени, при фульминантном течении гепатитов. Вследствие выраженного сдвига кислотно-щелочного равновесия в сторону алкалоза снижается сердечный выброс и тонус сосудов, что ухудшает перфузию жизненно важных органов, способствует развитию шокового состояния. Реже возникают внутричерепные и легочные кровоизлияния.
Диагностика
Ввиду широкого спектра этиологических факторов курацией пациентов с гипераммониемией занимаются врачи различных специальностей. Чаще всего такие больные находятся под наблюдением неонатологов, педиатров и гастроэнтерологов. При общем осмотре обращают внимание на печеночный (аммиачный) запах изо рта, гиперрефлексию, желтушность кожных покровов, увеличение печени. Дифференциальный диагноз проводится энцефалопатией Гайе-Вернике-Корсакова, синдромом Маркиафавы-Биньямини, алкогольной деменцией.
Для оценки когнитивных нарушений используются различные опросники, тест связывания чисел, психометрические тесты. Основным диагностическим методом является определение в плазме уровня аммиака методом ИФА или экспресс-методом. Для диагностики некоторых форм гипераммониемии в крови измеряют содержание метаболитов – глутамина, цитруллина. Для выяснения этиологии гипераммониемии назначают следующие исследования:
Лечение гипераммониемии
Пациентов необходимо госпитализировать стационар. Все методы терапии направлены на уменьшение аммониогенеза, связывание, стимуляцию выведения из организма аммиака и лечение основного заболевания (противовирусная, противоцирротическая, гепатопротекторная терапия). Наиболее радикальный метод – трансплантация печени. Основные консервативные способы коррекции гипераммониемии следующие:
Прогноз и профилактика
Гипераммониемия относится к тяжелым патологическим состояниям с большим процентом летальности. Первичные формы имеют смертность от 33 до 100%. Более высокие показатели наблюдаются у новорожденных детей мужского пола. При вторичных печеночных гипераммониемиях умирает примерно 67% больных. Смертность при вторичных внепеченочных формах главным образом обусловлена этиологическим фактором.
Профилактика вторичных гипераммониемий заключается в своевременной диагностике и лечении основного заболевания. Единственным эффективным методом предупреждения возникновения первичных форм данной патологии является пренатальная диагностика (определение ферментативной активности а амниотической жидкости) и прерывание беременности.
Гипераммониемия на доцирротической стадии заболевания печени: возможности диагностики и коррекции.
Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:
– Следующая лекция, профессор Буеверов Алексей Олегович. Алексей Олегович расскажет о гипераммониемии на доцирротической стадии заболевания печени и о возможностях диагностики и коррекции. Пожалуйста, Алексей Олегович.
Алексей Олегович Буеверов, профессор, доктор медицинских наук:
– Уважаемые коллеги, добрый день. Сейчас вы видите титульный слайд, моя презентация. И сразу хочу отметить, что в названии моего доклада ключевое слово «доцирротическая стадия». Потому что наличие гипераммониемии у пациентов с циррозом печени это хорошо известный факт, который вошел не только во все крупные научные руководства, но и в студенческие учебники. Действительно, аммиак – это один на сегодняшний день из основных, хотя и самый старый эволюционный фактор патогенеза печеночной энцефалопатии. И вот тем интереснее исследования, которые могли бы показать – на стадии минимального или умеренного фиброза печени возможно ли повышение уровня аммиака, и имеет ли это какое-то клиническое значение?
Общий патогенетический механизм печеночной энцефалопатии включает два ключевых блока. Первый наблюдается при эндогенной печеночной энцефалопатии и, по сути, наиболее ярко проявляется при фульминантной печеночной недостаточности, хотя и при хроническом поражении печени тоже имеет место. Речь идет об остром или хроническом поражении, сопровождающемся выраженным снижением ее детоксицирующей функции. То, с чем мы имеем дело у пациента с циррозом печени, представляет собой портосистемную печеночную энцефалопатию, характеризующую формированием функциональных или органических шунтов между системами общего и портального кровообращения, которое ведет к проникновению токсических продуктов кишечного происхождения в головной мозг. В последние годы внимание исследователей обращено на проблему латентной или, как ее еще называют в западной литературе, минимальной печеночной энцефалопатии.
Сразу к вопросу о терминологии. Мне больше нравится термин «латентная энцефалопатия». Потому что, когда мы говорим о минимальных проявлениях, все-таки, наверное, мы подразумеваем какую-то клиническую составляющую. Если же мы говорим о латентной, то понятно, что речь идет о состоянии, когда можно выявить патологические изменения только при помощи специальных тестов. Безусловно, она трудна для диагностики, но, тем не менее, ее диагностировать надо, потому что частота у больных циррозом печени достигает 50-70%. Это вообще самое частое осложнение заболевания печени вне зависимости от этиологии. А с медико-социальной точки зрения нужно отметить, что латентная энцефалопатия сопровождается нарушением адекватной реакции в экстремальных условиях. В первую очередь, конечно, наиболее частая такая ситуация – это вождение автомобиля.
Какой имеется международный опыт в отношении изучения печеночной энцефалопатии? Сразу следует отметить, что он касается только пациентов на стадии цирроза печени. В частности, исследование Вейна, включавшее 48 больных циррозом разделило этих больных на группу с латентной энцефалопатией и без нее. Такое же количество составила группа контроля. Применялись стандартные тесты по вождению автомобиля, и оценка вождения осуществлялась при помощи профессионального инструктора. Основной вывод этого исследования – способность к вождению автомобиля у пациентов с латентной печеночной энцефалопатией достоверно снижена. Снижена она была по таким параметрам, как умение правильной оценки дорожной ситуации, ухудшение навыков вождения, адаптация к сложной дорожной ситуации и снижение внимания на дороге. При этом необходимо отметить, что различия между пациентами без латентной печеночной энцефалопатии и группой контроля выявлено в данном исследовании не было. И у пяти из этих больных потребовалось вмешательство профессионального инструктора с целью предупреждения аварийной ситуации на дороге. Таким образом, Вейном и соавторами был сделан вывод, что латентная печеночная энцефалопатия достоверно затрудняет вождение автомобиля. Но это цирроз печени. Высокая частота латентной печеночной энцефалопатии на стадии цирроза, безусловно, доказана.
А вот теперь возникает вопрос. А возможна ли печеночная энцефалопатия на доцирротической стадии заболевания печени? И если мы на этот вопрос отвечаем утвердительно, второй вытекающий вопрос – имеет ли это какое-нибудь клиническое значение? В феврале 2013 года было инициировано открытое контролируемое сравнительное моноцентровое клиническое исследование по изучению влияния L-орнитина-L-аспартата на частоту совершения дорожно-транспортных происшествий. Исследование получило условное наименование СМАРТ РАДАР. Авторский коллектив вы здесь видите. И исследование проводилось на базе Гепатологического центра Московского областного научно-исследовательского клинического института. Цель исследования состояла в оценке влияния перорального приема L-орнитина-L-аспартата (это известный у нас препарат Гепа-Мерц, LOLA – это его международное обозначение, под такой аббревиатурой он и фигурирует в иностранных изданиях) на частоту дорожно-транспортных происшествий у лиц с заболеванием печени на доцирротической стадии. В соответствии с данной целью были сформулированы первичные и вторичные задачи. Первичная задача была в определении динамики концентрации иона аммония и показателей психометрических тестов на фоне терапии LOLA у исследуемой группы пациентов. Вторичные состояли в оценке наличия и выраженности психомоторных нарушений у водителей – виновников ДТП, выявление связи зарегистрированной латентной печеночной энцефалопатии с наличием заболевания печени на доцирротической стадии и определение связи наличия латентной печеночной энцефалопатии с частотой совершения ДТП. И как итог исследования – это выявление изменений в частоте совершения ДТП на фоне терапии L-орнитин-L-аспартат.
В исследовании было к настоящему времени, ко времени предварительной оценки результатов – все, что я дальше буду приводить, это результаты за первые пять месяцев исследования – было включено 42 пациента. Критерии включения. Мужчина – виновник трех, четырех ДТП за последние три года. Хочу сразу сказать, откуда у нас эти данные. Мы совместили базы Московского областного Гепатологического центра с базой областного ГИБДД. Возраст – от 20 до 45-ти лет. Это опытные водители, стаж вождения у них не менее трех лет. У всех пациентов был диагностирован хронический гепатит С, они все были пропунктированы, выявлен минимальный фиброз печени. Естественно, рассматривалось только удовлетворительное состояние транспортного средства в момент совершения всех ДТП и удовлетворительные дорожные условия. Критерии исключения – это совершение ДТП в первые два года активного вождения, то есть неопытными водителями, болезненное состояние в момент совершения всех дорожно-транспортных происшествий, конечно, это алкогольное или наркотическое опьянение в момент ДТП и наличие в анамнезе любых заболеваний, которые могли бы повлиять на реакцию водителя, в первую очередь это заболевания центральной нервной системы.
Этапы обследования и лечения включали письменное согласие пациента. Те, которые давали письменное согласие, у них проводилось предварительное тестирование и анкетирование с оценкой концентрации внимания, памяти, интеллекта, поведения, оценки координации движений. Проводился осмотр врачом на момент выполнения теста, и определялась критическая частота слияния мельканий, а также тест связи чисел, тесты на метаболическую энцефалопатию. Все пациенты получали или орнитин, или аспартат в дозе 9 граммов в день однократно утром. И такой режим приема выбрали исключительно для удобства активных людей, чтобы они не принимали его три раза, как положено по инструкции. Принимали на протяжении двух месяцев с последующим двухмесячным перерывом. Общая продолжительность исследования планируемая составляет 12 месяцев. Еще раз хочу напомнить, что мы оцениваем результаты в настоящее время за первые пять месяцев проведения исследования.
Скрининговое обследование включало жалобы, объективный осмотр, общий и биохимический анализы крови, определение маркеров вирусных гепатитов, определение синтетической функции печени по уровню альбумина и показателя протромбина в индексе международного нормализованного отношения. Определялись гормоны щитовидной железы, определялись маркеры обмена меди, железа, альфа 1-антитрипсина для исключения болезни накопления. Определялась концентрация иона аммония и выполнялись два психометрических теста. Первый – это тест критической частоты слияния мельканий на немецком аппарате HEPAtonorm. И второй – это хорошо известный, широко распространенный в клинической практике тест связи чисел.
И вот какие результаты были нами получены. В отношении динамики трансаминаз. Это пациенты с гепатитом С на начальной стадии с минимальным фиброзом. Естественно, мы у них оценивали в процессе контрольных визитов динамику трансаминаз и видим, что, в общем-то, динамика была статистически недостоверной. Хотя, обратите внимание, что уровень аланиновой трансаминазы все-таки к моменту подведения предварительных результатов имел тенденцию к понижению.
Динамика уровня общего билирубина была тоже статистически недостоверной – по не вполне понятным причинам был некий подъем почти не превышающий норму после первого месяца приема LOLA, который затем опускался до исходных значений.
Вот динамика концентрации иона аммония – одна из основных задач, поставленных в ходе планирования исследования. Мы видим, что уже через первый месяц приема орнитин-аспартата наблюдалось достоверное снижение концентрации иона аммония в крови. Нужно сказать, что пока в эти предварительные результаты не вошли данные контрольной группы, но у всех пациентов контрольной группы отмечались существенно более низкие концентрации иона аммония на уровне 50-80 микромолей на литр. И эта тенденция снижения концентрации аммиака в крови наблюдалась на протяжении всего пятимесячного периода наблюдения, в том числе и в промежутках, когда пациенты не получали L-орнитин-L-аспартат. И, как вы видите, разница между начальными и промежуточными, конечными результатами была также статистически достоверной.
Динамика результатов теста критической частоты слияния мельканий – это один из наиболее точных тестов на латентную печеночную энцефалопатию. Мы видим, что также, несмотря на визуально малые отличия между столбцами данной диаграммы, она была статистически достоверной. В данной ситуации, чем выше критическая частота слияния мельканий, тем лучше результаты реакции испытуемого. И мы видим, что эти результаты теста достоверно улучшились в среднем у всех пациентов к окончанию пятимесячного периода наблюдений.
Динамика результатов теста связи чисел. Из проводимых у пациентов психометрических тестов мы видим, что результаты прогрессивно улучшались на протяжении всего курса лечения, в том числе в периоды, когда пациенты не принимали L-орнитин-L-аспартат. И улучшение тестов к моменту окончания промежуточного периода наблюдений составило приблизительно полтора раза. И, наверное, самое интересное – за пятимесячный период наблюдения ДТП по вине включенных в исследование лиц по данным ГИБДД Московской области зафиксировано не было. Я напомню, что мы включали в исследование только тех водителей, у которых было не менее трех ДТП за предыдущий период.
Итак, предварительные выводы можно сформулировать следующим образом. Интермиттирующая терапия L-орнитин-L-аспартатом (Гепа-Мерцем) у пациентов с хроническим гепатитом С на доцирротической стадии, на стадии минимального фиброза печени обусловливает быстрое снижение концентрации иона аммония в крови. На фоне применения L-орнитина-L-аспартата отмечено статистически значимое улучшение показателей психометрических тестов, причем изменения наблюдались уже через один месяц приема препарата. И немаловажный аспект, что все пациенты хорошо переносили терапию LOLA, ни у кого не было отмечено каких-либо клинически значимых побочных эффектов.
Наше исследование продолжается. У нас, помимо контрольной группы, есть сейчас уже и группа с препаратом сравнения. В последующий анализ войдут результаты уже совершения всех зафиксированных нарушений правил дорожного движения этими водителями, а не только дорожно-транспортных происшествий. Предварительные результаты, на мой взгляд, уже интересны. Ждем результатов окончательных, которые, возможно, не то что перевернут, но несколько изменят наше представление о латентной печеночной энцефалопатии, о контингенте лиц, которые подвержены данному патологическому состоянию, и о методах ее коррекции. Спасибо.