Гептрал капельница или внутримышечно что лучше

Гептрал порошок : инструкция по применению

Состав

Каждый флакон с лиофилизированным порошком 400 мг содержит:

действующее вещество: адеметионина 1,4-бутандисульфонат — 760 мг, что соответствует 400 мг катиона адеметионина.

Каждая ампула с растворителем содержит:

L-лизин — 342,4 мг, натрия гидроксид — 11,5 мг, вода для инъекций до 5 мл.

Каждый Флакон с лиофилизированным порошком 500 мг содержит:

действующее вещество: адеметионина 1,4-бутандисульфонат — 949 мг, что соответствует 500 мг катиона адеметионина.

Каждая ампула с растворителем содержит:

L-лизин — 428 мг, натрия гидроксид — 14,4 мг, вода для инъекций до 5 мл.

Каждая таблетка 400 мг содержит:

действующее вещество: адеметионина 1,4-бутандисульфонат — 760 мг, что соответствует 400 мг катиона адеметионина;

вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный — 4,4 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 93,6 мг, натрия крахмалгликолят (тип А) — 17,6 мг, магния стеарат — 4,4 мг;

оболочка таблетки: метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер [1:1] — 27,6 мг, макрогол-6000 — 8,07 мг, полисорбат-80 — 0,44 мг, симетикон (эмульсия 30 %) — 0,13 мг, натрия гидроксид — 0,36 мг, тальк — 18,4 мг.

Каждая таблетка 500 мг содержит:

действующее вещество: адеметионина 1,4-бутандисульфонат — 949 мг, что соответствует 500 мг катиона адеметионина;

вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный — 5,50 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 118 мг, натрия крахмалгликолят (тип А) — 22 мг, магния стеарат — 5,50 мг;

оболочка таблетки: метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер [1:1] — 32,63 мг, макрогол-6000 — 9,56 мг, полисорбат-80 — 0,52 мг, симетикон (эмульсия 30 %) — 0,40 мг, натрия гидроксид — 0,44 мг, тальк — 21,77 мг.

Описание

Лиофилизированный порошок — лиофилизированная масса от практически белого до желтоватого цвета, свободная от посторонних частиц.

Растворитель — прозрачная жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета, свободная от посторонних частиц.

Приготовленный раствор препарата — прозрачный раствор без видимых частиц, от бесцветного до желтого цвета.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой — от белого до желтоватого цвета, овальной формы, без трещин, эффекта «шапочки» и набухания.

Аминокислоты и их производные.

S-аденозил-L-метионин (адеметионин) является аминокислотой природного происхождения, присутствующей практически во всех тканях и жидкостях организма. Адеметионин, главным образом, участвует как кофермент и донор метильной группы в реакциях трансметилирования — важнейшем метаболическом процессе в организме человека и животных. Процесс переноса метальной группы также значим для формирования фосфолипидного двойного слоя мембран клеток, и способствует пластичности мембраны. Адеметионин может проникать через гематоэнцефалический барьер, и опосредованное адеметионином трансметилирование играет важнейшую роль в образовании нейротрансмиттеров в центральной нервной системе, в том числе катехоламинов (дофамина, норадреналина, адреналина), серотонина, мелатонина и гистамина.

Адеметионин также является предшественником в процессе образования физиологически активных сульфатированных соединений (цистеина, таурина, глутатиона, коэнзима А, и т.п.) посредством транссульфурации. Глутатион, наиболее активный антиоксидант печени, играет важную роль в процессах детоксикации. Адеметионин повышает уровни глутатиона в печени у пациентов с ее заболеваниями алкогольной и неалкогольной этиологии. В метаболизме и восполнении запасов адеметионина важную роль играют такие вещества, как фолаты и витамин В12.

Фармакокинетический профиль адеметионина, после внутривенного введения у человека, является двухфазным, и состоит из фазы быстрого распределения в тканях и фазы конечного выведения, с периодом полувыведения продолжительностью около 1,5 часа. После внутримышечного введения наблюдается практически полная абсорбция адеметионина (96%); максимальные концентрации адеметионина в плазме крови достигаются приблизительно через 45 минут. Максимальная концентрация в плазме крови после перорального приема является дозозависимой, с максимальными концентрациями в плазме крови, составлявшими 0,5-1 мг/л через 3-5 часов после однократного приема в дозах от 400 до 1000 мг. Концентрации в плазме крови снижались до исходного уровня в течение 24 часов. Биодоступность препарата возрастает при приеме натощак.

Объем распределения составил 0,41 и 0,44 л/кг при применении адеметионина в дозах 100 мг и 500 мг, соответственно. Степень связывания с белками плазмы крови незначительна и составляет ≤ 5%.

Реакции синтеза, утилизации и ресинтеза адеметионина получили название адеметионинового цикла. На первом этапе данного цикла адеметионин выступает в качестве субстрата для адеметионин-зависимых метилаз, образующих S-аденозил-гомоцистеин. S-аденозил-гомоцистеин под действием S-аденозил-гомоцистеин-гидролазы гидролизуется до гомоцистеина и аденозина. Затем гомоцистеин вновь преобразуется в метионин с переносом метальной группы от 5-метилтетрагидрофолата. Наконец, метионин преобразуется обратно в адеметионин, завершая цикл.

В исследованиях клиренса веществ, меченных радиоактивной меткой, при пероральном применении радиоактивно меченого (метил 14С) адеметионина, у здоровых добровольцев выведение с мочой радиоактивного вещества составляло 15,5 ± 1,5 % через 48 часов и выведение с фекалиями составляло 23,5 ± 3,5 % через 72 часа.

Показания к медицинскому применению

Гептрал® показан для лечения взрослых с:

внутрипеченочным холестазом при прецирротических и цирротических состояниях;

внутрипеченочным холестазом при беременности;

Способ применения и дозировка

Лечение симптомов депрессии

Лечение препаратом может быть начато с парентерального введения с последующим переходом на пероральный прием, или же может быть сразу начато с перорального приема.

Внутривенное или внутримышечное введение: 1 флакон (400 мг) в сутки в течение 15-20 дней.

Прием внутрь: рекомендуемая суточная доза 2-3 таблетки по 400 мг (800-1200 мг/сут). Поддерживающая терапия:

Прием внутрь: рекомендуемая суточная доза 400-600 мг.

Длительность терапии зависит от тяжести и течения заболевания и определяется врачом индивидуально.

Лечение препаратом может быть начато с парентерального введения с последующим переходом на пероральный прием, или же может быть сразу начато с перорального приема.

Внутривенное или внутримышечное введение: рекомендуемая доза составляет 5-12 мг/кг/сут внутривенно или внутримышечно на протяжении первых 2 недель. Обычная начальная доза составляет 500 мг/сут, суточная доза не должна превышать 800 мг. Прием внутрь: рекомендуемая доза составляет 10-25 мг/кг/сут. Обычная начальная доза составляет 800 мг/сутки, суммарная суточная доза не должна превышать 1600 мг.

Прием внутрь: 800-1600 мг/сут.

Длительность терапии зависит от тяжести и течения заболевания и определяется врачом индивидуально.

Применение у детей

Эффективность и безопасность применения адеметионина у детей (возраст до 18 лет) не установлена.

Применение у пожилых

Клинические исследования адеметионина не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше для определения возможных отличий в эффективности препарата у пациентов данной возрастной группы и у пациентов более молодого возраста.

Клинический опыт применения препарата не выявил каких-либо различий в его эффективности у пациентов пожилого возраста и пациентов более молодого возраста. В общем, учитывая высокую вероятность имеющихся нарушений функции печени, почек или сердца, другой сопутствующей патологии или одновременной терапии с другими лекарственными средствами, дозу препарата пожилым пациентам следует подбирать с осторожностью, начиная применение препарата с нижнего предела диапазона доз.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

Исследований у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось, в связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при применении адеметионина у таких пациентов.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Параметры фармакокинетики адеметионина сходны у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническими заболеваниями печени.

Лиофилизированный порошок нужно растворять в прилагаемом растворителе непосредственно перед введением. Остаток препарата должен быть утилизирован. Адеметионин не следует смешивать со щелочными растворами и растворами, содержащими ионы кальция.

В случае, если лиофилизированный порошок имеет цвет, отличный от почти белого до желтоватого цвета (вследствие трещины во флаконе или воздействия тепла, препарат использовать не рекомендуется.

Внутривенное введение адеметионина следует осуществлять очень медленно.

Таблетки адеметионина следует проглатывать целиком, не разжевывая.

Для лучшей абсорбции активного компонента и достижения максимального терапевтического эффекта, адеметионин таблетки не следует принимать вместе с пищей.

Таблетки адеметионина следует вынимать из блистера непосредственно перед приемом внутрь. В случае, если таблетки имеют цвет, отличный от белого до белого с желтоватым оттенком (вследствие негерметичности алюминиевой фольги), препарат использовать не рекомендуется.

В контролируемых открытых клинических исследованиях продолжительностью до двух лет, адеметионин изучался у 2434 пациентов, из которых 1983 пациентам препарат был назначен по поводу заболевания печени, а 817 — по поводу депрессии.

В таблице представлены сведения на основании анализа данных 1667 пациентов, получавших лечение адеметионином в 22 клинических исследованиях, из которых у 121 (7,2%) пациента было зарегистрировано в общей сложности 188 побочных реакций. Наиболее часто встречающимися побочными реакциями были: тошнота, боль в животе и диарея. Выявить связь нежелательного явления с применением препарата не всегда представлялось возможным.

Побочные реакции, отмечавшиеся в процессе пострегистрационного применения препарата. Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность, анафилактоидные реакции или анафилактические реакции (в частности, приливы, одышка, бронхоспазм, боль в спине, дискомфорт в области грудной клетки, изменение уровня артериального давления (гипотензия, гипертензия) или частоты пульса (тахикардия, брадикардия).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Реакции в месте введения (очень редко с некрозом кожи), отек Квинке, кожноаллергические реакции (в частности, сыпь, кожный зуд, крапивница, эритема).

В случае возникновения побочных реакций, в том числе не указанных в данной инструкции, необходимо прекратить прием лекарственного средства и обратиться к врачу.

Противопоказания

Применение адеметионина противопоказано у пациентов с генетическими нарушениями, влияющими на цикл метионина и/или вызывающими гомоцистинурию и/или гипер-гомоцистеинемию (например, дефицит цистатионин бета-синтетазы, нарушение метаболизма витамина В12).

Применение адеметионина противопоказано у пациентов с известной гиперчувствительностью к активному компоненту или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Меры предосторожности при медицинском применении

Внутривенное введение адеметионина следует осуществлять очень медленно (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

При пероральном приеме адеметионина следует контролировать концентрацию аммиака в плазме крови у пациентов с циррозом и прецирротическом состоянии с гипераммониемией.

Поскольку дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты может приводить к снижению уровня адеметионина, у пациентов группы риска (с анемией, заболеваниями печени, беременностью, вероятностью витаминной недостаточности, в связи с другими заболеваниями или диетой, например, у вегетарианцев) следует провести стандартные анализы крови для оценки содержания витаминов в плазме. Если недостаточность обнаружена, рекомендуется прием цианокобаламина и фолиевой кислоты до начала лечения адеметионином или одновременный прием с адеметионином. (см. раздел «Фармакологические свойства» — Метаболизм).

У некоторых пациентов при применении адеметионина может отмечаться головокружение. Пациенты должны быть осведомлены о необходимости воздерживаться от вождения транспортных средств или от работы с механизмами во время лечения препаратом, вплоть до обоснованного подтверждения того, что терапия адеметионином не вызывает у них нарушения способности к занятиям такого рода деятельности (см. раздел «Влияние на способность управлять автотранспортом и механизмами).

Риск суицида (у пациентов с симптомами депрессии).

Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей и самоубийства. Этот риск сохраняется до стойкой ремиссии. Улучшение может произойти после нескольких недель лечения депрессии. Пациентов следует тщательно наблюдать до развития улучшения. Исходя из имеющегося клинического опыта, риск суицида может увеличиваться на ранних стадиях лечения.

Пациенты с суицидальным поведением в анамнезе или те, у которых наблюдаются суицидальные мысли до начала лечения, должны находиться под постоянным наблюдением во время лечения. Мета-анализ клинических исследований по лечению психических расстройств показал, что применение антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов в возрастной группе до 25 лет сопровождается повышенным риском суицидального поведения. При назначении антидепрессантов необходимо тщательное наблюдение за пациентами, особенно на начальных стадиях лечения и после изменения дозы. Пациенты (а также лица, осуществляющие уход за пациентом) должны быть предупреждены о необходимости постоянного наблюдения и необходимости немедленного информирования лечащего врача в случае, если отмечающиеся у них симптомы депрессии не уменьшаются или усугубляются в процессе лечения адеметионином, а также в случае изменений поведения, появления суицидальных мыслей.

Адеметионин не рекомендуется для применения у пациентов с биполярным расстройством.

Получены сообщения о случаях развития у пациентов, при лечении адеметионином, перехода от депрессии к гипомании или мании.

Имеется одна литературная публикация о серотониновом синдроме у пациента, принимавшего адеметионин и кломипрамин. Хотя возможное взаимодействие является гипотетическим, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении адеметионина с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), травами и лекарственными препаратами, содержащими триптофан (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Эффективность адеметионина в лечении депрессии была изучена в краткосрочных клинических исследованиях (продолжительностью 3-6 недель). Эффективность адеметионина в лечении депрессии на протяжении более длительного периода времени неизвестна. Существует множество медикаментозных средств для лечения депрессии, и пациентам следует проконсультироваться со своим врачом для выбора оптимальной терапии. Пациенты должны быть осведомлены о необходимости информировать своего врача в случае, если отмечающиеся у них симптомы депрессии не уменьшаются или усугубляются в процессе лечения адеметионином.

У пациентов с депрессией имеется повышенный риск самоубийства и других серьезных нежелательных явлений, поэтому во время лечения адеметионином такие пациенты должны находиться под постоянным наблюдением психиатра для адекватной оценки и лечения симптомов депрессии.

Сообщалось о случаях внезапного появления или нарастания беспокойства у пациентов, получавших лечение адеметионином. В большинстве случаев прерывания терапии не требовалось. В единичных случаях, беспокойство проходило после снижения дозы препарата или прекращения терапии.

Влияние на результаты определения гомоцистеина иммунологическими методами.

В случае приема адеметионина может наблюдаться ложное повышение уровня гомоцистеина в плазме крови, поскольку адеметионин влияет на результаты определения гомоцистеина методом иммунологического анализа. Таким образом, у пациентов, получающих лечение адеметионином, для определения уровня гомоцистеина в плазме крови рекомендуется использовать неиммунологические методы.

Передозировка адеметионина маловероятна. В случае передозировки врач должен связаться с местным токсикологическим центром. В целом, при передозировке рекомендуется наблюдение за пациентами и симптоматическая терапия.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Сообщалось о серотониновом синдроме у пациента, принимавшего адеметионин и кломипрамин. Таким образом, хотя возможное взаимодействие является гипотетическим, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении адеметионина с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), травами и лекарственными препаратами, содержащими триптофан (см. раздел «Меры предосторожности при медицинском применении»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение терапевтических доз адеметионина у женщин в последнем триместре беременности не приводило к развитию каких-либо неблагоприятных эффектов. Применение адеметионина в первом триместре беременности допускается только в случае крайней необходимости.

Период грудного вскармливания

Применение адеметионина в период кормления грудью допускается только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Влияние на способность управлять автотранспортом и механизмами

У некоторых пациентов при применении адеметионина может отмечаться головокружение. Пациенты должны быть осведомлены о необходимости воздерживаться от вождения транспортных средств или от работы с механизмами во время лечения препаратом, вплоть до обоснованного подтверждения того, что терапия адеметионином не вызывает у них нарушения способности к занятиям такого рода деятельностью (см. раздел «Меры предосторожности при медицинском применении»).

Срок годности

Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 400 мг или 500 мг — 3 года. Порошок лиофилизированный во флаконах — 3 года. Растворитель в ампулах — 3 года. На вторичной упаковке (картонной пачке комплекта) дата производства лекарственного препарата соответствует дате производства порошка. Срок годности лекарственного препарата определяется относительно того компонента (порошок лиофилизированный или растворитель), срок годности которого истекает раньше.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

Упаковка

Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 400 мг или 500 мг. По 10 таблеток в блистер алюминий/алюминий. По 2 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку.

Лиофилизированный порошок 760 мг или 949 мг во флаконе из бесцветного стекла типа I, укупоренном хлорбутиловой пробкой с алюминиевым колпачком, с пластмассовой крышкой.

Растворитель по 5 мл в ампулы из стекла типа I с точкой надлома.

По 5 флаконов и 5 ампул в пластиковую контурную ячейковую упаковку, покрытую алюминиевой фольгой. По 1 контурной ячейковой упаковке в картонную пачку с инструкцией по медицинскому применению.

Владелец регистрационного удостоверения:

Эбботт Лабораториз ГмбХ,

30173 Ганновер, Германия.

Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой:

С.Р. 148 Понтина, км 52,

СНС — Камповерде ди Априлиа (лок. Априлиа) — 04011 Априлиа (ЛТ), Италия.

Виа Фоззе Ардеатине 2, 20060 Лискате, Италия или

Фамар Легль, БП 103 ул. де Л’Иль,

28380 Сен-Реми Сюр Авр, Франция.

Виа Фоззе Ардеатине 2, 20060 Лискате, Италия или

Алимос Плант, ул. Аг. Димитриу, 63, 17456 Алимос Афины, Греция.

Также сообщить в Абботт о нежелательном явлении при применении препарата или о жалобе на качество можно по телефону +380 44 498 6080 (круглосуточно).

Источник

Принципы выбора гепатопротекторов в практике терапевта

Предложен подход этапного применения гепатопротекторов, основанный на собственном клиническом опыте, данных доказательной медицины и знаниях об универсальной этапности течения хронических заболеваний печени, что дает реальную возможность повысить эффектив

Approach of phased application of hepatoprotectors was suggested basing on personal clinical experience, data of evidence based medicine and knowledge about universal sequence of clinical course of chronic liver diseases, which makes it really possible to increase efficiency of their treatment, especially in terms of fibrous changes of this organ.

На сегодняшний день заболевания печени широко распространены среди населения Земли. Данный факт обусловлен сохраняющимся ростом вирусных, токсических, лекарственных, аутоиммунных воздействий на орган и, что особенно актуально в последнее время, метаболических расстройств на фоне ожирения и сахарного диабета [1, 2].

В своей клинической практике врач-терапевт часто соприкасается с проблемой поражения печени у пациента как в рамках основной патологии, так и в качестве сопутствующего заболевания. При этом у больного может не быть специфических жалоб и болезнь печени диагностируется случайно при выявлении гепатомегалии и/или изменений биохимических печеночных проб.

Нередко, еще на этапе нозологической диагностики заболевания печени, таким пациентам назначаются гепатотропные препараты, часто называемые гепатопротекторами, выбор которых осуществляется, как правило, эмпирически или, в лучшем случае, с учетом синдромального подхода.

По имеющемуся определению, гепатопротекторы — это лекарственные средства, чье воздействие направлено на восстановление гомеостаза в гепатоцитах, способствующее повышению устойчивости органа к влиянию патогенных факторов, нормализации функциональной активности и стимуляции репаративно-регенераторных процессов в печени [3]. К сожалению, до настоящего времени не сформировано окончательное суждение о границах применения, эффективности и безопасности этих препаратов, что обусловлено недостаточным числом контролируемых клинических исследований (КИ), отвечающих современным принципам доказательной медицины.

В клинической практике в большинстве случаев гепатопротекторы используются:

Механизмы действия гепатопротекторов хотя отличаются большим разнообразием, однако могут быть сведены к нескольким ключевым, определяющим развитие фармакологических и клинических эффектов (табл. 1).

Заметим, что единой общепринятой классификации гепатопротекторов на сегодняшний день не существует. Наиболее часто их разделяют в зависимости от происхождения, состава и механизма действия. С. В. Оковитым была предложена классификация гепатопротекторов, в нее вошли препараты, для которых гепатотропное действие является основным, преобладающим или имеющим самостоятельное клиническое значение (рис. 1) [3, 4].

Применение препаратов этой группы в клинической практике крайне широко, поэтому ниже будет дана характеристика только наиболее часто используемых из них.

1. Препараты растительного происхождения

1.1. Препараты, содержащие извлечения из расторопши (Легалон, Силимар, Карсил, Гепабене), в качестве действующего вещества имеют флавоноид силимарин, представляющий собой смесь трех основных изомерных соединений: силибинина, силикристина и силидианина. Силибинин является основным компонентом не только по содержанию, но и по клиническому действию. Учитывая, что семена расторопши отличаются по накоплению основных биологически активных веществ в зависимости от условий произрастания и принадлежности к одной из хеморас (силибининовой или силидианиновой) [5], в клинике целесо­образно применять только стандартизированные по силибинину препараты.

Основные КИ по силибинину проводились с использованием его лекарственной формы для внутривенного введения (дигидросукцината натриевая соль). Наиболее изучен данный препарат был при лечении хронического вирусного гепатита С (ХГС) у пациентов, не ответивших на стандартную терапию интерфероном/рибавирином. В этом случае он оказывал антицитолитический эффект и иногда позволял снизить вирусную нагрузку [6]. Однако, учитывая появление новых средств для безинтерфероновой терапии ХГС, перспективы применения препарата по этому направлению сомнительны.

При алкогольном и неалкогольном циррозе печени (ЦП) в одном исследовании внутривенное введение этого лекарственного средства также продемонстрировало увеличение выживаемости [7], тогда как в другом этот показатель не достиг статистической значимости [8].

Пероральные формы силибинина изучались при алкогольной жировой болезни печени (АЖБП), однако значимого влияния на смертность, гистологическую картину и лабораторные тесты получено не было [9, 10]. При неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП) применение препарата в комбинации с эссенциальными фосфолипидами (ЭФЛ) и токоферолом (ВитЕ) позволило достичь уменьшения цитолиза, нормализации индекса НОМА, уменьшения выраженности стеатоза печени (по данным ультразвукового исследования (УЗИ)) [11].

Вероятно, окончательное суждение о возможностях применения силибинина при различной патологии печени можно будет сделать после проведения дополнительных КИ.

1.2. Препараты, содержащие извлечения из солодки (Фосфоглив), продемонстрировали в различных КИ антифибротическую, противовоспалительную и антистеатозную активность, в первую очередь, благодаря содержанию в них глицирризиновой кислоты (ГК).

При ХГС как внутривенное применение, так и комбинированное внутривенное и пероральное применение ГК позволяло добиться более выраженного снижения индекса гистологической активности у пациентов со 2-м и 3-м генотипом ХГС при более быстрой положительной динамике биохимических и гистологических параметров без влияния на вирусную нагрузку [12, 13]. Эти данные позволили включить Фосфоглив в национальные рекомендации по лечению ХГС в качестве адъювантного средства для пациентов, не ответивших на стандартную терапию интерфероном/рибавирином [14]. Исследования, проведенные в азиатской популяции, свидетельствуют, что длительное применение глицирризината способствовало снижению вероятности развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у пациентов с ХГС, особенно не отвечающих на лечение интерферонами [15].

Недавно получены данные по эффективности последовательного (в/в, затем перорально) применения глицирризин-содержащих препаратов при НЖБП и АЖБП. При НЖБП 12-недельное применение Фосфоглива позволило достичь антицитолитического эффекта и снижения индекса NAFLD fibrosis score [16]. У больных с АЖБП использование препарата в течение не менее 24 недель приводило к снижению уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) в крови, уменьшению индекса гистологической активности и фиброза в печени (ФП), а также поддержанию абстиненции [17, 18].

1.3. Препараты, содержащие извлечения из других растений (экстракт листьев артишока, Лив.52 и др.), широко применяются в клинической практике как гепатотропные препараты с плейотропными эффектами.

Анализ применения препаратов этой группы у пациентов с различной патологией печени и желчевыводящих путей свидетельствует об их эффективности (по влиянию на суррогатные точки терапии), в первую очередь при наличии сопутствующей моторной дискинезии желчевыводящих путей. Это обусловлено тем, что для многих растительных препаратов характерно сочетание свойств холагога (увеличение продукции желчи), холеретика (повышение текучести желчи) и холекинетика (стимулирует сократимость желчевыводящих путей). При АЖБП и НЖБП, а также при ЦП препараты не продемонстрировали высокой эффективности [19, 20].

Экстракт листьев артишока (Хофитол) обладает дополнительным детоксицирующим и диуретическим действием и может назначаться в период беременности.

2. Препараты животного происхождения (Гепатосан, Прогепар) в настоящее время используются значительно реже, чем другие гепатотропные препараты, из-за ограниченного числа КИ, позволяющих оценить их клиническую эффективность. По данным небольших исследований, Гепатосан способен ограничивать цитолиз, усиливать протеинсинтетическую способность печени [21]. Прогепар при НЖБП (60 дней лечения) может несколько уменьшать выраженность цитолиза и холестаза, повышать качество жизни и уменьшать размеры печени [22].

3. Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) (Эссенциале Н, Эссливер, Резалют Про) являются одной из наиболее часто назначаемых в России групп гепатопротекторов. Несмотря на то, что по ЭФЛ проведено огромное число КИ, различия в дизайне их проведения и качестве исследований не позволяют сделать однозначный вывод об их эффективности.

ЭФЛ обладают преимущественно антицитолитическим действием. Обязательным условием их эффективного применения является использование адекватно высоких доз (1,8 г/сут перорально или 1,0 г/сут в/в) при достаточной длительности курсов лечения [23, 24]. Следует помнить, что внутривенная форма Эссенциале Н содержит дезоксихолевую кислоту как солюбилизатор (115 мг/5 мл), поэтому парентеральное применение препарата больше 2–4 недель нежелательно. В некоторых исследованиях показано негативное влияние парентеральных форм данных гепатопротекторов на синдром холестаза. В связи с этим авторами рекомендуется взвешенное отношение к применению ЭФЛ.

Обнадеживающие данные по применению ЭФЛ получены при НЖБП. Показано, что прием препарата в дозе 1,8 г/сут 24 недели, затем 900 мг в течение 48 недель дает удовлетворительный клинический ответ у 81% пациентов, способствует снижению цитолиза, выраженности стеатоза и фиброза у 29,2% больных. Однако прекращение лечения приводит к рецидиву заболевания [24, 25].

Клинические исследования ЭФЛ при АЖБП с длительным приемом (2 года) не показали их влияния на процессы фиброзирования в печени, хотя благоприятное влияние на уровни трансаминаз и билирубина сохранялось [26, 27].

4. Препараты с преимущественным детоксицирующим действием не являются классическими гепатопротекторами, но обладают способностью уменьшать токсемию, связанную с ПКН, за счет снижения образования или увеличения утилизации эндогенных токсикантов.

4.1. Препараты с прямым детоксицирующим действием (Орнитин-аспартат, Глутамин-аргинин) усиливают метаболизм аммиака в печени и головном мозге и тем самым уменьшают проявления печеночной энцефалопатии (ПЭ). Эффективность различных лекарственных форм орнитин-аспартата при ПЭ зависит от тяжести состояния больного и составляет от 40% при тяжелой энцефалопатии до 70–90% при легкой [28]. Собственно гепатопротекторное действие препарата (антицитолитический и антихолестатический эффекты, нормализация белковосинтетической функции печени) уступает по выраженности детоксикационному эффекту.

4.2. Препараты с непрямым детоксицирующим действием уменьшают образование эндогенных токсинов (лактулоза, лактитол), активируют образование метаболитов, оказывающих детоксицирующее действие (адеметионин, Ремаксол) или ускоряют метаболизм токсикантов (метадоксин, фенобарбитал).

Лактулоза и лактитол, оказывая гипоаммониемическое действие за счет подавления образования аммиака кишечными бактериями, нашли свое применение у больных с ПЭ. При их использовании снижение концентрации аммиака в крови достигает 25–50%, что сопровождается уменьшением выраженности ПЭ, улучшением психического состояния и нормализацией электроэнцефалограммы примерно у 60–70% больных.

Адеметионин (SAM) также является одним из наиболее часто применяемых гепатопротекторов, благодаря наличию у него детоксицирующего, антихолестатического, умеренного холеретического (холагога) и антидепрессивного действия. По антихолестатическому и антицитолитическому эффекту препарат уступает урсодезоксихолевой кислоте (УДХК), хотя может уменьшать зуд с такой же эффективностью, как и УДХК.

В нашей стране применение препарата одобрено при ХГС в качестве препарата с антидепрессивным действием при комбинированной интерферон/рибавириновой терапии. Кроме того, он представляет интерес как средство базисной терапии при лекарственных поражениях печени.

Наибольшую эффективность адеметионин продемонстрировал при алкогольном ЦП (класс А-В по классификации Чайлда-Пью), позволив добиться снижения комбинированного показателя по смертности и частоте трансплантации печени за 2 года (16% vs 30%) [29]. При НЖБП эффективность препарата оказалась не так высока, как ожидалось [30–33, 55].

Ремаксол — инфузионный гепатотропный препарат, сочетающий свойства сукцинатсодержащего корректора митохондриальной дисфункции и сбалансированного полиионного раствора (в состав которого дополнительно введены метионин, инозин и никотинамид). Наиболее заметное действие он оказывает на проявления токсемии, а также цитолиза и холестаза, что позволяет его использовать в качестве универсального гепатотропного препарата при различных поражениях печени как в лечебных, так и в лечебно-профилактических схемах. Его эффективность установлена при ХГС, лекарственных (противотуберкулезными агентами) и токсических (этанолом) поражениях печени [34, 35]. Подобно экзогенно вводимому SAM, Ремаксол обладает мягким антидепрессивным и антиастеническим эффектом.

Метадоксин (Метадоксил) обладает направленным спектром действия, оказывая эффект при алкогольных поражениях печени за счет ускорения метаболизма и выведения продуктов распада алкоголя. При АЖБП применение метадоксина (перорально 1500 мг/сут) приводило к небольшому, но достоверному антицитолитическому и антихолестатическому эффектам, уменьшению выраженности жировой инфильтрации печени (по данным УЗИ) [36]. Обнадеживающие результаты метадоксин показал при лечении алкогольных гепатитов [37].

Фенобарбитал используется преимущественно при функциональных гипербилирубинемиях в качестве индуктора ферментов микросомального окисления в печени.

5. Препараты желчных кислот (урсо­дезоксихолевая кислота (УДХК), обети­холевая кислота) в настоящее время выделены в отдельную группу гепатопротекторов, благодаря их широкому спектру действия и наличию важных плейотропных эффектов. У этих препаратов описаны цитопротективное, антиапоптотическое, антихолестатическое, холеретическое, антифибротическое, иммуномодулирующее, литолитическое действие. УДХК является единственным препаратом, показавшим эффективность при тяжелых холестатических заболеваниях печени (первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит) [38, 39]. В собственных исследованиях мы использовали препарат Урдокса, представляющий собой качественный препарат УДХК с биэквивалентностью, адекватной оригинальному препарату.

При НЖБП применение УДХК (а) снижает выраженность цитолиза и холестаза, уменьшает степень стеатоза (по данным гистологического исследования в некоторых КИ). При этом достичь такого результата удалось не во всех исследованиях, что не позволяет однозначно рекомендовать препарат при этой патологии [40]. УДХК (Урдокса) также рекомендуется в качестве терапии сопровождения при профилактике и лечении поражений печени на фоне терапии статинами [41].

Большие надежды возлагаются на селективный агонист фарнезоидных (FXR) рецепторов с антихолестатическими и гепатопротективными свойствами — обетихолевую кислоту, показавшую лучшие результаты в лечении больных с НЖБП и сахарным диабетом второго типа [42].

6. Препараты разных групп (тиоктовая (альфа-липоевая) кислота, Тиотриазо­лин) пока не имеют достаточной доказательной базы в КИ для того, чтобы сформировать мнение об их эффективности и безопасности при различной патологии печени.

Завершая краткую характеристику отдельных групп и препаратов, следует подчеркнуть, что для них характерны различные механизмы действия и фармакологические эффекты, что накладывает отпечаток на их влияние на основные клинико-биохимические синдромы поражения печени (табл. 2).

Обращает на себя внимание, что большинство гепатопротекторов обладает множественными эффектами, что дает возможность их назначения при сочетании клинико-морфологических синдромов поражения печени. К лекарственным средствам с наиболее широким спектром доказанного действия относятся Фосфоглив, УДХК, адеметионин и Ремаксол.

Учитывая, что гепатопротекторы обладают зачастую одновременно несколькими фармакологическими эффектами, у практикующих специалистов нередко возникают вопросы, ответы на которые являются принципиальными при выборе терапии:

1) В каких клинических ситуациях обязательно должны применяться гепатопротекторы?
2) Что представляют собой по составу конкретные гепатопротекторы, какова их доказанная эффективность и безопасность при поражениях печени различной этиологии?
3) Как сориентироваться в имеющемся арсенале данных лекарственных средств, а также их дженериках и каковы наиболее оптимальные схемы их применения?
4) Существуют ли универсальные гепатопротекторы?
5) Какой препарат можно безопасно назначить пациенту с полиморбидным фоном?
6) Надо ли назначать гепатопротекторы с различными механизмами действия одновременно и какие комбинации данных средств целесо­образны?
7) Какова этапность лечения гепатопротекторами и какова длительность их применения?

Чтобы ответить на все эти вопросы, прежде всего следует определиться в приоритетности терапии заболеваний печени в целом.

Как известно, феноменология болезней печени включает последовательные этапы прогрессирования в зависимости от стадии фиброзных изменений и, что важно, вне прямой связи с этиологией.

Т. е. все варианты хронических поражений печени развиваются по «универсальным» стадиям, проходя в начале этапы повреждения, далее различных стадий ФП и последующего ЦП (рис. 2).

Таким образом, общая цель при лечении всех заболеваний печени — предотвратить развитие и прогрессирование фиброгенеза, в том числе и на этапе ЦП, так как на этой стадии значимо возрастают риски трансформации в ГЦК.

Соответствующими точками приложения гепатопротекторов при этом являются как отдельные синдромы поражения органа в виде жирового гепатоза (ЖГ), воспаления (гепатита), нарушения оттока желчи (холестаза), так и базисные процессы в виде торможения прогрессирования ФП и ЦП, с последующим снижением риска формирования ГЦК.

Принципиальной точкой зрения авторов является определение этапного подхода гепатопротективной терапии с формированием приоритетности выбора конкретного лекарственного средства в зависимости от стадии хронического заболевания печени.

Исходя из этого можно выделить следующие этапы гепатопротективной терапии:

I. Инициальный этап — направлен на экстренное «протезирование» метаболических процессов печени и купирование основных клинико-биохимических синдромов (см. табл. 2). Во время этого этапа осуществляются коррекция митохондриальной дисфункции и системы эндогенной детоксикации, восстановление мембран гепатоцитов, подавление ПОЛ, разрешение холестаза и ПКН. Данный этап служит подготовкой к базисной терапии заболевания печени и может продолжаться примерно от 2 до 8 и более недель.

II. Базисный этап — предусматривает прежде всего профилактику развития и лечение ФП и ЦП.

III. Поддерживающий этап — определен основным патогенетическим синдромом, не купированным на преды­дущих этапах, и ассоциированными клиническими состояниями (АКС). Примерами АКС могут служить эндотелиальная дисфункция (ЭД) и дислипидемия при НЖБП, иммунопатологический синдром при вирусных гепатитах, депрессивные расстройства при любых заболеваниях печени. Цель данного этапа — селективное «протезирование» не восстановившихся метаболических функций гепатоцитов. Данный этап проводится пролонгированно (иногда неопределенно долго) или по требованию.

Исходя из концепции ФП как базового процесса прогрессирования всех хронических поражений печени, при выборе приоритетных направлений на первом, инициальном, этапе терапии все основные клинико-биохимические синдромы следует рассмотреть с точки зрения их влияния на фиброгенез.

Как известно, наиболее значимым, независимым фактором прогрессирования ФП, кроме синдрома цитолиза, является внутрипеченочный холестаз. При этом большинство имеющихся шкал прогноза пациентов с ЦП (Мэддрей, МЭЛД, Глазго) для оценки риска декомпенсации включают показатели холестаза.

Т. е. все заболевания печени, сопровождаемые внутрипеченочным холестазом (гепатиты вирусной, алкогольной, лекарственной, аутоиммунной этиологии, первичные билиарный цирроз и склерозирующий холангит), требуют особого внимания, поскольку именно холестаз является крайне неблагоприятным прогностическим фактором, приводящим к быстрому развитию ФП, а иногда и ЦП уже через 3–5 лет при отсутствии его лечения. На фоне холестаза в печени возникает повреждение мембран митохондрий, микротрубочек, каналикул, активация гидролаз, некроз гепатоцитов, происходит ингибирование регенерации, cтимуляция апоптоза гепатоцитов и их иммунное повреждение за счет активации экспрессии антигенов класса II HLA [43].

Поэтому гепатопротекторами для первого этапа, при наличии внутрипеченочного холестаза, являются лекарственные средства, имеющие доказанную эффективность при этом синдроме, а именно УДХК (Урдокса), адеметионин и Ремаксол. Причем в случае внутриклеточного холестаза могут применяться все три препарата как средства, улучшающие функционирование транспортных систем желчных кислот на уровне микротрубочек гепатоцитов. При дуктулярном холестазе наиболее предпочтительно применение УДХК (Урдокса). По сути, она является единственным лекарственным средством, устраняющим любые виды внутрипеченочного холестаза, за счет активации кальцийзависимой альфа-протеинкиназы, стимуляции экзоцитоза в гепатоцитах и индукции холереза, богатого бикарбонатами, что приводит к увеличению пассажа желчи и выведению токсичных желчных кислот через кишечник.

Для второго, базисного, этапа наиболее перспективным гепатопротектором, обладающим прямым антифибротическим и антипролиферативным действием, на сегодняшний день представляется Фосфоглив. Благодаря содержанию в нем оптимальной комбинации основного антифибротического агента — ГК и антицитолитической составляющей — фосфатидилхолина.

* ГБОУ ВПО СПбГМУ им. И. П. Павлова МЗ РФ, Санкт-Петербург
** ГБОУ ВПО Санкт-Петербургская ГХФА МЗ РФ, Санкт-Петербург

Источник