Что восстанавливает миелиновую оболочку нерва при рассеянном склерозе
Урсоловая кислота восстановила миелиновые оболочки нейронов у мышей со склерозом
Экспрессия цилиарного нейротропного фактора в астроцитах при воздействии урсоловой кислоты
Yuan Zhang et al. / Proceedings of the National Academy of Sciences, 2020
Урсоловая кислота при оральном введении останавливает развитие аналога рассеянного склероза у мышей, стимулирует созревание олигодендроцитов и восстанавливает миелиновую оболочку нейронов центральной нервной системы. Кислота взаимодействует с активируемым пероксисомными пролифераторами рецептором гамма и через транскрипционный фактор CREB запускает выделение цилиарного нейротропного фактора, который влияет на дифференцировку предшественников олигодендроцитов. Исследование опубликовано в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Рассеянный склероз — аутоиммунное заболевание, которое нарушает миелиновую оболочку нейронов во всей центральной нервной системе. Современные подходы к лечению рассеянного склероза позволяют остановить аутоиммунные реакции и эффективны на ранних стадиях болезни. Однако не существует способа восстановить миелиновые оболочки нервных клеток и вернуть им функциональность. Потенциал для этого есть — в очагах демиелинизации скапливаются предшественники олигодендроцитов (клеток, которые создают оболочки нейронов в центральной нервной системе), однако те не развиваются.
Урсоловая кислота содержится во многих растениях, в том числе в кожуре фруктов. Это вещество обладает целым набором фармакологических свойств, его используют в составе лекарственных растений для терапии болезни Паркинсона, ревматоидного артрита и диабета. Введение урсоловой кислоты также может предотвратить развитие экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ, модели рассеянного склероза на мышах).
Ученые из Китая и США во главе с Юань Чжаном (Yuan Zhang) из Университета Томаса Джефферсона исследовали эффект урсоловой кислоты на мышах с ЭАЭ. Вещество вводили орально, терапию начинали в начале развития заболевания (через 11 дней после запуска развития ЭАЭ), на его пике (18 дней) или в хронической фазе (60 дней). На 30 или 120 день получали срезы спинного мозга мышей и иммуногистохимически окрашивали их на различчные маркеры (например, миелина, аксонов, олигодендроцитов).
Чтобы разделить антивоспалительный и миелинизирующий эффекты урсоловой кислоты, ее действие исследовали на мышах, разрушение миелина в мозге которых было запущено купризоном — в таком случае воспалительные процессы и присутствие T-клеток иммунитета в очаге поражения минимальны. Кроме того, действие урсоловой кислоты проверили на культуре астроцитов — эти клетки выделяют факторы развития олигодендроцитов.
Все описанные выше исследования провели также на животных, гетерозиготных по гену активируемого пероксисомными пролифераторами рецептора гамма (PPARγ). Урсоловая кислота является агонистом этого рецептора, а его активация смягчает воспалительные процессы и запускает механизмы защиты нейронов. Авторы работы предположили, что взаимодействие с PPARγ — основной механизм воздействия урсоловой кислоты.
Наиболее эффективной дозой урсоловой кислоты оказалась доза в 25 миллиграмм на килограмм массы тела в день. Препарат значительно снизил воспаление (p
Yuan Zhang et al. / Proceedings of the National Academy of Sciences, 2020
Когнитивные изменения при рассеянном склерозе
Некоторые симптомы рассеянного склероза невозможно не заметить сразу. Например, те, что касаются боли и спазмов, зрения, способности к движению. А вот ударила ли болезнь по когнитивным функциям — вниманию, мышлению, памяти — понятно не всегда. Обычно происходит это постепенно. Важно зафиксировать, что быстро думать, запоминать и быть многозадачным стало на порядок сложнее. Когнитивные проблемы чаще других вынуждают людей с рассеянным склерозом уходить с работы. Чтобы уберечь себя от этой перспективы, нужно позаботиться о сохранении интеллектуального тонуса как можно дольше.
Когнитивная деятельность включает в себя [1]:
Когнитивные нарушения выявляют не у всех людей с рассеянным склерозом (РС). Исследователи совершенно по-разному оценивают встречаемость этого симптома: от 10 до 93 % [3–5]. Видимо, много зависит от субъективного отношения самого пациента и от того, насколько заметна дисфункция.
Поводом для беспокойства чаще всего служит невозможность думать так же быстро, как раньше, и выполнять несколько задач одновременно. Кому-то становится сложнее вспоминать, где лежат вещи или о чем он хотел сказать. Кто-то испытывает проблемы с ориентацией в пространстве. Многим становится страшно, что проблемы мышления усилятся и повлекут за собой неприятности на работе и в отношениях [2].
Выделяют три варианта познавательных расстройств [4–5]:
Почему возникают когнитивные нарушения
Основная причина органическая. Когнитивные функции нарушаются при поражении их материального носителя — нервной цепочки. Она состоит из нервных клеток — нейронов, их отростков и контактов — синапсов, которыми они связываются друг с другом. Длинный отросток нейрона — аксон — проводит сигнал на расстоянии. Его концевой участок ветвится и образует синапсы для связи с другими нейронами.
Нарушить нервные цепочки могут патологические процессы рассеянного склероза [6]:
Ученые расходятся во мнениях, повреждение каких зон приводит к деменции и другим расстройствам познания. Более-менее точно можно связать монофункциональные нарушения и некоторые отделы мозга. Например, если в центре Брока наблюдаются очаги демиелинизации или атрофии, велика вероятность, что возникнут проблемы с речью. Некоторые исследователи считают, что ухудшение памяти преимущественно связано с разрушением миелина в областях лучистого венца, островковой доли, гиппокампа. И все-таки считается, что тяжесть и характер когнитивного расстройства связаны не столько с расположением очагов, сколько с их размерами и количеством [3–5].
Рассеянный склероз и когнитивные нарушения связывают закономерности [10]:
Мозг способен адаптироваться и восстанавливать нервные связи при помощи соседних нейронов. Чем обширнее разветвлена нервная сеть, тем легче налаживать коммуникации. Церебральный резерв, который компенсирует поврежденные цепочки, больше у людей с высоким интеллектом и привыкших к умственной работе [7].
Кроме патологических процессов в работу мозга при РС вносят лепту и другие факторы [4]:
Диагностика когнитивных нарушений
Тяжесть и характер когнитивных проблем не всегда зависят от физических повреждений мозга. Нельзя судить о них только по результатам МРТ. Более того, белое и серое вещество может выглядеть нормально, но нервные связи быть нарушенными [10].
Расстройства познания во многом определяют аспекты личности: характер, субъективное отношение, предрасположенность к тому или иному психическому состоянию [4].
Первый шаг в диагностике — прислушиваться к себе. Внимательно отнеситесь к малейшим изменениям в умственной деятельности. Если появились подозрения, но вы не уверены, попросите близких понаблюдать за вами со стороны. Обратите внимание и на другие симптомы РС: депрессию, тревогу, апатию, бессонницу, усталость.
Поделитесь результатами с вашим неврологом. При необходимости он направит вас к клиническому психологу на обследование. Кроме замеченных вами симптомов будут учитываться возраст, стаж болезни, наличие сосудистых нарушений, психоэмоциональных расстройств, рецидивов РС [11].
Медицинская диагностика когнитивных нарушений при РС может включать тесты [12] *:
Задания даются разнообразные. Просят выполнять какое-нибудь действие, например, резать бумагу или расчесываться. Тесты включают задания на счет, рисование, выбор фигур, запоминание, ориентацию в пространстве и времени. Требуется дать предметам название, повторить фразу, построить ассоциативный ряд [12–13].
Лечение когнитивных нарушений
Восстановить познавательную функцию в полной мере удается не всегда. В большинстве случаев терапия направлена на компенсацию уже имеющегося дефицита и адаптацию пациента. Важно вовремя предупредить серьезные когнитивные нарушения и не дать развиться деменции. Поэтому главная роль отводится своевременной диагностике [4].
Следующий этап — адекватное лечение. Решение о подборе фармакологической группы лекарства и курсе лечения очень ответственное, поскольку нужно учитывать множество факторов. Его принимает лечащий врач.
Медикаментозная терапия когнитивных функций направлена на [4,14–17]:
Врач может назначить препарат с комплексным действием. Некоторые лекарства сочетают и защитные, и метаболические свойства. Препараты могут одновременно улучшать кровоснабжение мозга и приводить в порядок баланс нейротрансмиттеров. Многие из них относятся к группе ноотропов.
Комплекcным действием обладают этилметилгидроксипиридина сукцинат (мексидол), полипептиды коры головного мозга скота (кортексин) [16], пирацетам, экстракт гинкго билоба [15], церебролизин, цитиколин [17] и др.
Что вы можете сделать сами
Справиться с когнитивными трудностями вы можете следующим образом:
Как увеличить церебральный резерв
В этом помогут умственная деятельность, мелкая моторика и физическая нагрузка. Особенно эффективно такие меры работают на профилактику когнитивных нарушений [11,18–19].
Старайтесь больше читать, решать кроссворды, задачки, играйте иногда в компьютерные игры. Организуйте свой отдых так, чтобы интеллектуальная деятельность имела там место. Известно, что во время стресса большинству людей сложнее думать. Хорошо, если вам удастся найти занятие, которое бы поддерживало ум в тонусе, но при этом не вызывало бы стресс. С такой тренировкой вам будет легче справиться с реальными мыслительными нагрузками. Например, можно установить на смартфон игры на счет, память, поиск слов.
Сама по себе учеба и работа поддерживает церебральный резерв. Не стоит предаваться праздности и делать длительные перерывы без необходимости. В пожилом возрасте также не стоит пренебрегать интеллектуальной деятельностью. Если познавательные функции под угрозой, поддержание умственного тонуса должно быть в приоритете.
Интеллект можно развивать и через тело. Упражнения как на мелкую, так и на грубую моторику улучшают когнитивные функции [18]. Механизм их действия во многом различается, задействуются разные нейронные сети. Однако есть нечто общее.
Во время того или иного физического действия человек выполняет еще и когнитивные задачи. Он ориентируется в пространстве, принимает решения, производит счет, анализирует, запоминает. Физическая активность подкрепляет эти процессы выбросом медиаторов удовольствия — эндорфинов, дофамина, серотонина. Так успешные действия поощряются, и закладывается мотивация не только двигаться, но и мыслить.
Мелкую моторику рук помогают развивать рукоделие, рисование, письмо или печатание, игра на музыкальных инструментах. Массаж и гимнастика пальцев также стимулируют нервную систему, включая когнитивные отделы.
Специалисты рекомендуют людям с рассеянным склерозом заниматься спортом на постоянной основе. Хорошо работают упражнения на координацию, танцы и ходьба. Главное, чтобы они нравились человеку, и он был в состоянии их выполнять [19]. Лучше всего регулярные тренировки улучшают оперативную память [18].
Как взять под контроль когнитивные нарушения
С когнитивными проблемами сталкивается огромное количество людей с рассеянным склерозом. Облегчить жизнь могут помочь следующие советы [20].
Если вы легко забываете:
Если вам сложно работать:
Если вы теряете предметы и вам сложно ориентироваться:
Если вам сложно общаться с людьми из-за когнитивных проблем:
Не переживайте, если все получится не сразу. Вырабатывайте полезные привычки, и рано или поздно вы сможете делать многое «на автомате». Так освободятся резервы оперативной памяти и снизится уровень стресса.
* — Шкалы, которые применяют для оценки когнитивных функций:
Предложен принципиально новый путь лечения рассеянного склероза
Путь к лечению — восстановление миелиновых оболочек нервных волокон
Luke Lairson/The Scripps Research Institute
Рассеянный склероз — аутоиммунное заболевание, при котором нервные волокна теряют изолирующую миелиновую оболочку, а вместе с ней и способность эффективно передавать сигналы. Пациенты жалуются на усталость, у них слабеют конечности, зрение и память, речь становится нечленораздельной, развивается депрессия. Сейчас рассеянный склероз лечат иммунодепрессантами, преимущественно бета-интерфероном и финголимодом, но эти средства не очень эффективны и имеют нежелательные побочные эффекты.
Американские исследователи под руководством Люка Лейрсона, профессора Исследовательского института Скриппса, предложили использовать другой подход, клеточно-регенеративный. В статье, опубликованной в журнале Nature, они описали действие препарата, который стимулирует дифференцировку клеток-предшественников тех клеток, которые должны обеспечивать восстановление разрушенных миелиновых оболочек.
Рассеянным склерозом страдает более 2,5 млн жителей планеты, преимущественно женщины. Причины его возникновения неизвестны, но развитие заболевания провоцируют некоторые инфекции и отсутствие витамина D.
Миелин вырабатывают специальные клетки, называемые олигодендроцитами (слово длинное, но придется его запомнить). Они должны восстанавливать поврежденные оболочки, но сделать это не могут, потому что при рассеянном склерозе их количество резко сокращается: по не выясненным пока причинам клетки-предшественники перестают превращаться в олигодендроциты.
Исследователи попробовали найти вещество, которое стимулировало бы дифференцировку клеток-предшественников. Для этого они проверили действие примерно 100 тыс. молекул на культуру клеток-предшественников нейронов оптического нерва крысы. Среди нескольких отобранных веществ с неисследованными свойствами оказался знакомый препарат бензтропин — лекарство, назначаемое при болезни Паркинсона. Поскольку многие свойства бензтропина были уже известны, ученые продолжили работу с ним.
Дальнейшие исследования проводили на мышах. В их рацион добавляли небольшое количество препарата купризон, вызывающего демиелинизацию, и получали мышиную модель рассеянного склероза.
Оказалось, что бензтропин не влияет на реакцию воспаления, но помогает мышам восстановить популяцию зрелых олигодендроцитов, которые, в свою очередь, воссоздают миелиновую оболочку поврежденных нервов, несмотря на продолжающиеся атаки Т-клеток.
Причем, вероятно, восстановление миелина происходит с той же скоростью, что и его разрушение. Бензтропин известен множественным действием на нейроны мозга, но дифференцировку предшественников олигодендроцитов он вызывает, связываясь с некоторыми мускариновыми (ацетилхолиновыми) рецепторами. Более подробно механизм его действия еще предстоит изучить.
У бензтропина обнаружилось еще одно крайне ценное свойство: он замечательно дополняет традиционное лечение рассеянного склероза. Его прием позволяет почти на 90% снизить дозы иммуносупрессоров без потери эффективности. Поскольку эти препараты обладают нежелательными побочными действиями, возможность сократить дозировку очень важна. Таким образом,
лекарство снимает симптомы рассеянного склероза, усиливая действие иммуносупрессоров и одновременно активизируя восстановление миелина.
Исследователи планируют больше узнать о механизмах этого процесса и, возможно, модифицировать структуру бензтропина, чтобы усилить его эффект. Они также будут изучать действие других молекул, стимулирующих дифференцировку клеток-предшественников олигодендроцитов. Не исключено, что они будут действовать эффективнее бензтропина.
Бензтропин — препарат, назначаемый при болезни Паркинсона, он продается в аптеках под другим названием, но в России не зарегистрирован. Его исследование в качестве лекарства от рассеянного склероза только начинается, предстоят долгие доклинические и клинические испытания. Ученые предупреждают, что бензтропин тоже обладает нежелательными дозозависимыми побочными эффектами, неврологическими и психиатрическими, и может повредить пациентам с рассеянным склерозом, если они, прочитав эту заметку, займутся самолечением.
Рассеянный склероз: можно ли восстановить миелин?
В норме клетки иммунной системы, как и другие клетки крови, не способны проникать непосредственно в нервную ткань – их не пускает так называемый гематоэнцефалический барьер. Но при рассеянном склерозе этот барьер становится проходимым: «сошедшие с ума» лимфоциты получают доступ к нейронам и их аксонам, где и начинают атаковать молекулы миелина, представляющего собой сложную многослойную белково-липидную структуру. Так запускается каскад молекулярных событий, приводящих к разрушению миелина, а иногда и самих аксонов.
Разрушение миелина сопровождается развитием воспаления и склерозированием пораженного участка, т.е. образованием соединительнотканного рубца в виде бляшки, замещающего миелиновую оболочку. Соответственно, в этом участке проводящая функция аксона нарушается. Бляшки расположены диффузно, рассеянно по нервной системе. Именно с таким расположением очагов поражения связано и само название болезни – «рассеянный» склероз, которая не имеет никакого отношения к обычной рассеянности (той, о которой мы иногда говорим в быту – «совсем склероз у меня, опять все забыл»).
Симптомы рассеянного склероза разнообразны, и зависят они от того, какие именно нервы поражены. Среди них – параличи, проблемы с равновесием, когнитивные нарушения, изменения в работе органов чувств (у четверти пациентов развитие заболевания начинается с нарушения зрения из-за неврита зрительного нерва).
Современное лечение рассеянного склероза оставляет желать лучшего.
Эффективного лечения пока не существует, тем более что причины, вызывающие это заболевание, до сих пор не известны, имеются лишь данные о возможном влиянии среды и генетической предрасположенности. Для лечения помимо симптоматической терапии, позволяющей снять боль и уменьшить спазмы мышц, используются препараты глюкокортикоидов для снижения воспаления, а также иммуномодуляторы и иммунодепрессанты, направленные на подавление «плохой» активности иммунной системы. Все эти средства способны замедлить развитие заболевания и снизить частоту обострений, но не излечивают пациента полностью. Не существует и лекарств, способных восстанавливать уже поврежденный миелин.
Однако такое лекарство, направленное именно на восстановление миелина, а не только на замедление патологического процесса, вскоре может появиться. Разработка под рабочим названием Anti-LINGO-1 от швейцарской компании «Biogen», крупнейшего производителя препаратов для терапии рассеянного склероза, сейчас проходит 2 фазу клинических испытаний. Препарат представляет собой моноклональное антитело, способное специфично связываться с белком LINGO-1, который препятствует процессу миелинизации и формированию новых аксонов. Соответственно, если этот белок «выключить», миелин начинает восстанавливаться.
В опытах на животных использование нового препарата приводило к 90-процентной ремиелинизации. У пациентов с рассеянным склерозом, принимающих Anti-LINGO-1, на текущий момент отмечается улучшение проводимости зрительного нерва. Однако полные результаты клинических испытаний на больных будут получены только к 2016 г.
Нервные клетки восстанавливаются. Петербургский невролог рассказал, как это происходит
Американские СМИ сообщили сегодня, что ученые нашли способ восстановления нервных клеток после повреждений, которые приводят к нарушению двигательных функций. Они проводили эксперименты на мышах. О том, как может изменить жизнь человека с ограниченными возможностями физическая активность, «Доктору Питеру» рассказал Глеб Макшаков, заведующий отделением реабилитации Центра рассеянного склероза Городской больницы №31.
Американские ученые описали способность к регенерации нервных клеток и миелиновой оболочки, защищающей их, у пациентов после инсультов, травм головного мозга и таких заболеваний, как рассеянный склероз. Исследования на мышах показали, что их можно восстановить с помощью двигательной нагрузки. Об этом сообщает University of Colorado Anschutz Medical Campus.
Как физические нагрузки работают, восстанавливая нейронные связи и миелиновую оболочку у людей с рассеянным склерозом, «Доктору Питеру» рассказал Глеб Макшаков.
— Если говорить про полное исчезновение симптомов, вызванных разрушением миелиновых оболочек, окружающих нервные волокна, и самих нервов, отвечающих за передачу импульсов от мозга к органам и обратно, то, действительно, известно только исследование на животных. Когда у мышей вызывают аутоиммунный энцефалит – заболевание, имитирующее рассеянный склероз, благодаря физической активности, которую им навязывают, неврологические симптомы полностью уходят. У животных регенерация нервной ткани, в том числе миелиновой оболочки, происходит так, что они восстанавливаются практически полностью.
С людьми немного сложнее. При рассеянном склерозе миелин может восстанавливаться сам по себе. Когда нет активного воспаления в бляшках, происходит два постоянных процесса: и демиелинизации, и ремиелинизации. Но проблема в том, что невозможно измерить миелин в голове живого человека. Базовое МРТ, которое проводится для диагностики РС, показывает нарушение сигнала, что говорит как о нарушении миелиновой оболочки, так и о повреждении самих нейронов. Но есть исследования, которые называются «МРТ с переносом намагниченности». Они измеряют плотность фракции миелина (толщины миелиновой оболочки) и позволяют увидеть, насколько хорошо миелин покрывает нервное волокно. Ничего нового нет в том, что при физической нагрузке у пациентов с рассеянным склерозом он восстанавливается – функциональные исследования это давно уже показали.
Как мозг восстанавливает возможность двигаться?
С функциональным восстановлением сложнее: головной мозг построен по, так сказать, сетевому признаку. Один нервный центр в большей или меньшей степени отвечает за конкретную функцию, например, за движение руки или ноги. Ему для работы нужны другие центры. Основной центр с ними связан в процессе освоения моторных (двигательных) навыков человека. То есть один участок коры связан с разными участками головного мозга. Когда человек, у которого эти структурные связи разрушены, проходит физическую реабилитацию, они восстанавливаются, поэтому он чувствует себя лучше. Но полностью симптомы могут уйти только у тех, у кого болезнь застали вовремя, когда у нейронных связей еще есть достаточный резерв.
На нашем отделении реабилитации мы видим у пациентов, которые недавно болеют и хорошо занимаются, существенный регресс симптомов. Иногда это происходит практически сразу. Но те, у кого уже выражена инвалидизация и развились вторичные изменения (атрофия мышц, контрактура суставов), полностью восстановиться не могут, хотя функциональное состояние улучшается: они могут больше и дольше ходить, физическая выносливость растет.
Читайте также
Чем и как заняться, чтобы оставаться «на ходу»
Если пациент инвалидизирован (больше 4 баллов по шкале EDSS), он мало ходит или прикован к инвалидному креслу, нужно, чтобы ему физическую активность порекомендовал квалифицированный специалист по реабилитации (физический терапевт, эрготерапевт или инструктор ЛФК). Это должны быть специальные адаптированные упражнения, которые пациент может выполнять дома. Кроме того, пациенту с ограниченными возможностями важно самостоятельно делать то, что обычный человек не воспринимает, как нагрузку. Это чистка зубов, например, уборка по дому, приготовление еды, вставание, пересаживание с кресла на кровать или обратно. Для него это требует больше сил, чем для здорового, а значит, может считаться физической нагрузкой и способом держать нервную систему «в тонусе». Поэтому важно, например, чтобы семья пациента поддерживала его самостоятельность и двигательную активность, не изолировала его в «золотой клетке» заботы.