зачем нужны гормоны при пневмонии
Следует ли назначать преднизолон всем пациентам, госпитализированным с внебольничной пневмонией
Актуальность
Внебольничная пневмония нередко становится причиной госпитализации, а также ассоциирована с повышенной смертностью и большими затратами здравоохранения.
Рандомизированные клинические исследования поддерживают дополнительное назначение кортикостероидов, раннюю прогрессивную мобилизацию, переход с одного антибиотика на другой и диетические рекомендации для улучшения исходов пневмонии. Однако неизвестно насколько эти вмешательства улучшают исходы у всех пациентов.
Дизайн исследования
В двойное слепое рандомизированное исследование были включены пациенты, госпитализированные в связи с внебольничной пневмонией в 2 региональных госпиталя в Мельбурне (Австралия). Пациенты были госпитализированы в период с августа 2016 года по октябрь 2017 года.
У больных оценивали влияние назначения преднизолона 50 мг/день на протяжении 7 дней (при отсутствии противопоказаний) на длительность нахождения в стационаре, смертность, повторную госпитализацию и частоту нежелательных событий (к примеру, желудочно-кишечных кровотечений и гипергликемию). Частоту событий оценивали на протяжении 90 дней после госпитализации.
Результаты
Заключение
Назначение преднизолона дополнительно к антибиотикотерапии не ассоциировано с повышением эффективности лечения внебольничной пневмонии. Вместе с тем, риск желудочно-кишечных кровотечений повышается на фоне стероидной терапии.
Источник: Melanie Lloyd, Amalia Karahalios, Edward Janus, et al. JAMA Intern Med. Published online July 8, 2019.
Современные методы терапии воспаления легких
Антимикробные препараты для лечения пневмонии:
β-лактамные антибиотики
• Незащищенные амоксициллины (Амоксициллин, Амоксикар, Флемоксин солютаб)
• Защищенные амоксициллины (Амоксиклав, Аугментин, Амоклав)
• Цефуроксим аксетил (Зиннат, Зинацеф, Аксеф, Цефоктам)
Макролиды
• Кларитромицин (Фромилид, Клацид, Клабакс)
• Рокситромицин (Рулицин, Рулид, Ромик)
• Азитромицин (Азибиот, Сумамед, Азимицин)
Фторхинолоны (при легочной патологии)
• Левофлоксацин (Таваник, Лебел, Левоксимед)
• Моксифлоксацин (Моксифур, Авелокс, Симофлокс)
• Гемифлоксацин (Фактив)
В структуре возбудителей внебольничной пневмонии лидирует пневмококк. Лечение подразумевает назначение защищенных β-лактамов, например, Аугментина, Амоксиклава, Уназина, Сулациллина. Спектр их активности включает стафило- и стрептококки, кишечную группу бактерий, гемофильную палочку, анаэробы.
При отсутствии устойчивости применяют цефалоспорины 3 поколения (цефотаксим, цефтриаксон, цефиксим, цефтибутен). Применяют и альтернативные вспомогательные препараты: макролиды (кларитромицин, азитромицин), фторхинолоны для лечения легочной патологии (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин). В тяжелых случаях назначают резервные АПМ: ванкомицин, линезолид.
Важно! Применение нереспираторных фторхинолонов (пефлоксацин, ципрофлоксацин, норфлоксацин и др.) считается нерациональным.
Схожие принципы лечения и у внебольничной пневмонии, вызванной гемофильной палочкой или кишечной группой бактерий.
В случаях, когда возбудителем выступает золотистый стафилококк, особое внимание уделяют такому фактору, как MRSA/MSSA (метициллинрезистентный/чувствительный стафилококк). При чувствительной к метициллину разновидности MSSA применяют стандартную терапию, и выбирают один из следующих препаратов:
амоксициллин/клавуланат (Аугментин, Амоксиклав),
амоксициллин/сульбактам (Уназин, Сулациллин), цефалоспорины 3 поколения (цефотаксим, цефтриаксон, цефиксим, цефтибутен), линкозамиды (линкомицин, клиндамицин).
Если же форма пневмонии тяжёлая и обнаружен MRSA, то используют препараты резерва: линезолид, ванкомицин. Атипичные формы пневмонии лечат медикаментами из группы макролидов или тетрациклинов (доксициклин), или респираторных фторхинолонов.
Патогенетическая
Специфическая патогенетическая терапия актуальна при выявлении тяжелых и затяжных форм внебольничной пневмонии у взрослых. Патогенетическая терапия подразумевает:
• иммунозаместительную терапию;
• дезинтоксикационную терапию;
• лечение сосудистой недостаточности;
• лечение гипоксии или эффективная респираторная поддержка;
• коррекция перфузионных нарушений;
• лечение бронхиальной обструкции;
• противовоспалительная терапия.
В тяжелых случаях течения внебольничной пневмонии целесообразно усиление защитных сил. С данной целью ее можно вылечить применяя препараты иммуномодулирующего назначения (интерфероны, Левамизол, Зимозан, Диуцифон, Т-активин, Тималин, Полиоксидоний, Изопринозин).
Иммунозаместительная и иммуномодулирующая терапия назначается только по рекомендации врача, так как при сильном ослаблении организма пациента данный вид препаратов может ухудшить состояние.
При ассоциации бактерии и вируса в организме пациента целесообразно назначить антигриппозный у-глобулин, противовирусные средства (Рибавирин, интерфероны). Вирусную гриппозную пневмонию лечат препаратом Тамифлю.
В случае тяжелого стафилококкового воспаления проводят пассивную иммунизацию сывороткой (гипериммунная антистафилококковая) или стафилококковым антитоксином.
Из других способов патогенетической терапии важным является коррекция бронхиальной обструкции.
Возбудители пневмонии способствуют тому, что проходимость бронхов значительно уменьшается за счет сужения их просвета, особенно при атипичных формах воспаления.
Назначают Беродуал, Пульмикорт, Беротек, Сальбутамол, Атровент. Средства с бронхолитическим действием, т.е. направленные на расширение бронхов, лучше вводить ингаляционно. Так повышается их эффективность. Из таблетированных препаратов эффективны Теопэк и Теотард.
Используют средства, разжижающие мокроту: амброксол, АЦЦ, бромгексин Средство сочетанного действия Джосет позволяет расширить бронхи и облегчить выведение мокроты. Благоприятно воздействует и теплое щелочное питьё: молоко, минеральная вода.
К средствам неспецифической терапии относятся витамины А, С, Е, группы В. Также благоприятно влияют на восстановление организма адаптогены: элеутерококк, настойки лимонника и женьшеня.
Дезинтоксикационная
Данный вид терапии проводится с целью устранения токсического влияния на организм продуктов распада бактерий. Специфические процедуры, такие как внутривенные капельные вливания физиологического раствора, глюкозы проводятся при тяжелом состоянии. В большинстве случаев эффективным является обильное питьё.
Немедикаментозная
Наряду с лечением антибактериальными препаратами актуальна немедикаментозная поддержка организма. В первую очередь больным рекомендуют обильное щелочное питьё. Можно использовать теплое молоко или минеральную воду.
Эффективны дыхательные упражнения. Они улучшают дыхательную подвижность грудной стенки, укрепляют дыхательные мышцы. ЛФК проводят с помощью различных специальных приборов или непосредственно гимнастикой. Упражнения, так же как и другие вспомогательные мероприятия, начинают проводить не раньше 3 дня после нормализации температуры.
Возможно применение массажа (вибрационного или вакуумного). Данные процедуры проводятся также после стабильного улучшение состояния. Вибрационный массаж выполняется с помощью специальных вибромассажёров с заданной амплитудой. Для вакуумного массажа используют банки, которые благодаря созданию отрицательного давления улучшают местное кровообращение и вызывают рефлекторное раздражение, расширение сосудов. Такие процедуры облегчают дренирование лёгких, и уменьшают воспалительный процесс в альвеолярной ткани.
Физиотерапия
В качестве мероприятий, целью которых считается восстановление дренажной способности бронхов, улучшение отхождения мокроты и нормализация резистентности организма, используют физиотерапию.
Данное вспомогательное лечение назначается только после достижения показателей температуры 37°С. Среди процедур наиболее эффективными считаются:
• ингаляции бронхолитиков через небулайзер или ультразвуковой ингалятор;
• местная УВЧ терапия;
• местное УФО;
• электрофорез антимикробного препарата.
Пульс-Терапия стероидными гормонами больных с Коронавирусной пневмонией (COVID-19), системным воспалением и риском венозных тромбозов и тромбоэмболий (исследование ПУТНИК)
Полный текст:
Аннотация
Введение Коронавирусная пневмония протекает не только с тяжелым поражением легочной ткани, но и с аутоиммунным системным воспалением, стремительной активацией цитокинов и хемокинов, получивших название «цитокиновый шторм» и одновременно с высоким риском тромбозов и тромбоэмболий. Специфической терапии новой коронавирусной инфекции (COVID-19) не существует, поэтому необходим поиск эффективного и безопасного противовоспалительного лечения.
Материалы и методы Была исследована эффективность и безопасность пульс-терапии высокими дозами глюкокортикостероидов (ГКС) – метилпреднизолон 1000 мг 3 дня плюс дексаметазон 8 мг еще 3–5 дней – у 17 больных с тяжелым течением коронавирусной пневмонии в рамках ретроспективного сравнительного анализа (17 больных в группе контроля). Первичной конечной точкой исследования была суммарная динамика состояния больных по оригинальной шкале ШОКС-COVID, включающей, помимо оценки клинического статуса, динамику маркера воспаления С-реактивного белка (СРБ), маркера тромбообразования D-димера и степени поражения легких на компьютерной томографии (КТ). У больных имелись признаки поражения легких (53,2 % и 25,6 %), повышение СРБ в 27 и 19 раз и D-димера более, чем вдвое (до 1,41 мкг / мл и 1,15 мкг / мл) в группах активной терапии и контроля соответственно. Группа лечения ГКС исходно была более тяжелой.
Результаты Пульс-терапия ГКС оказалась эффективной и статистически значимо снизила число баллов по ШОКС-COVID. Медиана различий –5,00 баллов в сравнении с группой контроля (р=0.011). Значимо уменьшилась одышка, возросла сатурация кислорода и снизились баллы по шкале клинического состояния NEWS-2. В группе ГКС статистически значимо снизился уровень CРБ со 134 мг / дл до 41,8 мг / дл (р=0,009), но одновременно значимо повысился D-димер с 1,41 мкг / мл до 1,98 мкг / мл (р=0,044). В группе контроля изменения были недостоверными. Динамика поражения легких по КТ была лучше в группе лечения, но различия не достигли уровня статистической значимости (р=0,062). После применения ГКС возрос нейтрофилез (р=0,0001) и, при сохраняющейся лимфопении, индекс нейтрофилы / лимфоциты (Н / Л), являющийся маркером хронического воспаления, увеличился в 2,5 раза (р=0,006). Была выявлена корреляция между динамикой индекса Н / Л и D-димера в группе пульс-терапии ГКС, что подчеркивает связь хронического аутоиммунного воспаления и тромбообразования при COVID-19 (r =0,49, p=0,04). В группе контроля достоверных изменений не было. В итоге у 4 пациентов после пульс-терапии ГКС развились венозные тромбоэмболические осложнения (у 2 – тромбоэмболия легочной артерии), несмотря на сопутствующую терапию лечебными дозами антикоагулянтов. Восстановление в группе лечения гормонами происходило медленнее (медиана пребывания в стационаре 26 дней против 18 в группе контроля, р=0,001).
Заключение Пульс-терапия высокими дозами ГКС оказывает быстрый противовоспалительный эффект, однако одновременно повышает индекс Н / Л и уровень D-димера, что увеличивает риск венозного тромбоэмболизма.
Ключевые слова
Для цитирования:
Мареев В.Ю., Орлова Я.А., Павликова Е.П., Мацкеплишвили С.Т., Краснова Т.Н., Малахов П.С., Самоходская Л.М., Мершина Е.А., Синицин В.Е., Мареев Ю.В., Калинкин А.Л., Беграмбекова Ю.Л., Камалов А.А. Пульс-Терапия стероидными гормонами больных с Коронавирусной пневмонией (COVID-19), системным воспалением и риском венозных тромбозов и тромбоэмболий (исследование ПУТНИК). Кардиология. 2020;60(6):15-29. https://doi.org/10.18087/cardio.2020.6.n1226
For citation:
Новая коронавирусная инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2 и получившая название COVID-19, 11 марта 2020 года была объявлена Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) пандемией. Тяжелые формы течения этого заболевания сопровождаются развитием вирусной пневмонии с тотальным поражением мелких сосудов легких, бронхиол и альвеол. В патогенезе COVID-19 существенную роль играет прогрессирующее системное воспаление, сопровождающееся лимфопенией и нейтрофилезом. Патологическая гиперреактивность иммунной системы, выражающаяся в неконтролируемой активации цитокинами иммунных клеток в очаге воспаления и высвобождении последними новой порции цитокинов и хемокинов, получила название «цитокиновый шторм». У пациентов с COVID-19 отмечаются высокие уровни интерлейкинов (ИЛ) (ИЛ-1‑β, ИЛ-1RA, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-17), макрофагального воспалительного белка, фактора роста эндотелия сосудов, фактора некроза опухоли α (ФНО-α) и других провоспалительных хемокинов, цитокинов и сигнальных белков. «Цитокиновый шторм» увеличивает риск развития острого респираторного дистресс-синдрома и может приводить к полиорганной недостаточности [1].
Глюкокортикостероиды (ГКС) являются одними из самых популярных противовоспалительных агентов, с длительной историей использования. В настоящее время ВОЗ не рекомендует рутинное использование кортикостероидов у пациентов для лечения вирусной пневмонии или острого респираторного дистресс-синдрома, если только пациенты не имеют других заболеваний, таких как астма, обострение хронической обструктивной болезни легких или септический шок [2]. Во временных рекомендациях Министерства здравоохранения Российской Федерации (МЗ РФ) есть упоминание о возможности применения ГКС в малых дозах (метилпреднизолон 1 мг / кг / сут., внутривенно) в качестве упреждающей противовоспалительной терапии. При этом пульс-терапия ГКС не входит в список рекомендованных Министерством здравоохранения подходов к лечению COVID-19. (Временные методические рекомендации профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID 19) 7 версия) [3].
Тем не менее именно эти лекарства часто применяются при лечении воспаления и «цитокинового шторма», вызванного вирусом SARS-CoV-2, в том числе и по причине наибольшей доступности. В систематическом обзоре 41 исследования по лечению COVID-19 чаще всего (в 25 протоколах) использовалась глюкокортикоидная терапия по разным схемам и в разных дозах [4]. К сожалению, ГКС обладают довольно большим количеством побочных эффектов. Среди основных средне- и долгосрочных нежелательных эффектов этой группы препаратов – увеличение резистентности к инсулину [5–7], увеличение сердечно-сосудистого риска и риска бактериальных инфекций [8]. Нарушения обмена глюкозы и увеличение риска суперинфекций может быть корригировано в условиях стационарного лечения пациентов с коронавирусной пневмонией. Наиболее опасным выглядит повышение риска тромботических и тромбоэмболических осложнений, которые и так характерны для COVID-19 и могут приводить к полиорганным поражениям, и ухудшать прогноз. В целом ряде исследований было показано, что COVID-19 может сопровождаться гиперкоагуляцией, с торможением фибринолиза, что приводит к микротромбозам в сосудах легких, почек, сердца и повышенному риску венозных тромбоэмболий (ВТЭ), включая тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА) и артериальных, вплоть до развития инсульта [9, 10]. Кроме того, независимым фактором, определяющим плохой прогноз больных с COVID-19, является повышенный уровень D-димера, продукта распада фибрина, используемого в качестве маркера повышенного риска тромбообразования [10, 11]. По мере накопления знаний и лучшего понимания патогенеза болезни все большее распространение получает антикоагулянтная терапия [11]. Нельзя исключить, что терапия ГКС может снизить эффективность профилактической терапии низкомолекулярными гепаринами (НМГ) из‑за повышения риска тромбообразования.
Изучение эффективности (возможное подавление воспаления и «цитокинового шторма») и безопасности (возможное прогрессирование сердечно-сосудистых осложнений и тромбозов) глюкокортикоидной терапии у пациентов с COVID-19 представляет научный интерес и обладает практическим значением.
Мы провели ретроспективное когортное сравнительное исследование 34 пациентов с тяжелым течением коронавирусной пневмонии, требовавших противовоспалительного лечения. Целью работы была оценка клинической эффективности и безопасности пульс-терапии высокими дозами ГКС в течение трехдневного курса с продлением поддерживающими дозами до одной недели больных с COVID-19.
Материалы и методы
В исследование было включено 34 пациента, находящихся на стационарном лечении в Московском Научно-Образовательном центре МГУ имени М. В. Ломоносова (МНОЦ МГУ) с доказанным диагнозом коронавирусной пневмонии. Диагноз во всех случаях был подтвержден определением наличия РНК вируса SARS-CoV-2 по полимеразной цепной реакции и типичными изменениями в легких по данным компьютерной томографии (КТ). Исходно была назначена стандартная терапия гидроксихлорохином с азитромицином, позже с добавлением бромгексина и спиронолактона. Кроме этого, с первого дня госпитализации всем пациентам проводилась антикоагулянтная терапия НМГ (согласно массе тела), причем при повышении величины D-димера ≥5 мкг / мл, пациенты переводились на лечебные дозы НМГ. При необходимости корригировалась антибактериальная терапия, и больные обеих групп принимали в среднем 1,4 антибиотика. Никаких различий во вспомогательной терапии, как и в назначении препаратов для лечения сопутствующей патологии, между группами не было.
У пациентов, которые затем вошли в активную группу, (17 пациентов) течение болезни с высокой лихорадкой, снижением сатурации кислорода в крови, увеличением С-реактивного белка (СРБ) и отсутствием положительной динамики по данным КТ потребовало экстренного проведения противовоспалительной терапии. При отсутствии антиинтерлейкиновых препаратов лечащими врачами было принято решение о проведении пациентам пульс-терапии высокими дозами ГКС: метилпреднизолоном по 1000 мг внутривенно в течение 3 дней с переводом на дексаметазона по 4 мг дважды в день в течение 3–7 дней. Одному пациенту дополнительно вводился тоцилизумаб 400 мг. Пятеро больных после окончания гормонотерапии получали колхицин в дозе 0,5 мг / сут. В качестве контрольной группы были отобраны 17 больных, сходных по основным характеристикам, проходивших в это же время лечение в клинике МНОЦ МГУ, по тем же протоколам, но не получавших пульс-терапии ГКС. Одному пациенту вводился тоцилизумаб 400 мг. Лишь шестеро из них находились на терапии колхицином 1 мг первый день, затем 0,5 мг / сут. Другой специфической противовоспалительной терапии в обеих группах не проводилось. Длительность наблюдения в обеих группах составила 10 дней. В группе терапии ГКС – 10 дней с момента начала терапии, в группе контроля – 10 дней с момента включения в наблюдение.
Анализ данных в группах терапии ГКС и контроля проводился с дважды заслепленными конечными точками: на этапе выборки данных и на этапе статистической обработки, что полностью исключает субъективный фактор влияния на результаты.
Исходная характеристика обследованных пациентов представлена в таблице 1.
В группе пульс-терапии ГКС медиана возраста составила 59 лет, 15 из 17 (88,2 %) пациентов были мужчины с медианой индекса массы тела 29,9 кг / м2. В группе контроля медиана возраста была выше – 68 лет, также в большинстве случаев эту группу составили мужчины (58,5 %) с индексом массы тела 27,8 кг / м2, но все эти различия были статистически не значимы. Группы не различались по количеству и частоте сопутствующих заболеваний (сердечно-сосудистых, с преобладанием артериальной гипертонии, сахарного диабета, хронической обструктивной болезни легких и онкологических).
Больные в группе пульс-терапии ГКС по сравнению с группой контроля имели статистически значимо более сильную лихорадку (разница по медиане + 0,9⁰ С), более выраженную, но статистически не значимо, одышку (медиана частоты дыхательных движений (ЧДД) 24 против 19 в минуту), связанную с более низкой сатурацией кислорода (медианы 85 % против 94 % на воздухе и 92 % против 96 % при вентиляции кислородом). В активной группе все пациенты находились на кислородной поддержке против 53 % в группе контроля (р=0,002) и они чаще были в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), хотя по двум последним показателям значимых различий между группами не было. По исходному уровню систолического артериального давления (САД) группы статистически значимо не различались, а тахикардия имела место в более тяжелой группе пациентов, получивших пульстерапию ГКС.
По биохимическим исследованиям обе группы имели показатели, характерные для тяжелой коронавирусной пневмонии, и по большинству показателей не различались. Суммарный показатель выраженности воспаления (С-реактивный белок, СРБ) был повышен в 19 раз в группе контроля и в 27 раз в группе активной терапии (р=0,048). Троекратно был повышен уровень D-димера, что, вкупе с увеличением фибриногена, отражало повышенную наклонность к тромбообразованию на фоне воспалительного процесса (р=0,125). В обеих группах отмечались лимфопения и увеличение количества нейтрофилов, выходящее за пределы нормальных значений лишь в активной группе. Соотношение числа нейтрофилов к лимфоцитам (индекс Н / Л) составило 4,06 в контрольной группе и 6,05 в группе активного лечения (р=0,125). Количество тромбоцитов, уровни глюкозы, креатинина и расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) были в пределах нормальных величин и не различались по группам.
По данным КТ все 34 пациента имели признаки двусторонней вирусной пневмонии, характерные для COVID-19. Медиана поражения по стадиям, рекомендованным МЗ РФ и Департаментом здравоохранения Москвы [3], составила 2,0 для группы контроля и 3,0 для группы активной терапии, причем 58,8 % пациентов активной группы имели 3–4 стадии поражения легких, в то время как в группе контроля таких пациентов не было. По данным компьютерного анализа (MultiVox, ФФМ МГУ) суммарный объем поражения легких («матовые стекла», «булыжная мостовая» и участки консолидации и фиброза) составил 25,6 % в группе контроля и 53,2 % в активной группе (р 1. Sun X, Wang T, Cai D, Hu Z, Chen J, Liao H et al. Cytokine storm intervention in the early stages of COVID-19 pneumonia. Cytokine & Growth Factor Reviews. 2020;53:38–42. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2020.04.002
2. World Health Organization. Clinical management of COVID-19. WHO Reference Number: WHO/2019-nCoV/clinical/2020.5. 2020. [Internet] 2020. Available at: https://www.who.int/publications-detail-redirect/clinical-management-of-covid-19
3. Министерство здравоохранения РФ. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 7 (03.06.2020). Москва. Доступно на: https://static-0.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/584/original/03062020_%D0%9CR_COVID-19_v7.pdf
4. Tobaiqy M, Qashqary M, Al-Dahery S, Mujallad A, Hershan AA, Kamal MA et al. Therapeutic management of patients with COVID-19: a systematic review. Infection Prevention in Practice. 2020;100061. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1016/j.infpip.2020.100061
5. Darmon P, Dadoun F, Boullu-Ciocca S, Grino M, Alessi M-C, Dutour A. Insulin resistance induced by hydrocortisone is increased in patients with abdominal obesity. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. 2006;291(5):E995–1002. DOI: 10.1152/ajpendo.00654.2005
6. Zarković M, Beleslin B, Ćirić J, Penezić Z, Stojković M, Trbojević B et al. Glucocorticoid effect on insulin sensitivity: A time frame. Journal of Endocrinological Investigation. 2008;31(3):238–42. DOI: 10.1007/BF03345596
7. Clore J, Thurby-Hay L. Glucocorticoid-Induced Hyperglycemia. Endocrine Practice. 2009;15(5):469–74. DOI: 10.4158/EP08331.RAR
8. Shono A, Mori S, Nakamura K, Yatomi A, Takada H, Tanaka H et al. Glucocorticoid-sensitive Paroxysmal Atrial Fibrillation, Sick Sinus Syndrome, and Mitral Regurgitation in a Patient with Malignant Rheumatoid Vasculitis. Internal Medicine (Tokyo, Japan). 2019;58(21):3093–8. DOI: 10.2169/internalmedicine.3090-19
9. Wright FL, Vogler TO, Moore EE, Moore HB, Wohlauer MV, Urban S et al. Fibrinolysis Shutdown Correlates to Thromboembolic Events in Severe COVID-19 Infection. Journal of the American College of Surgeons. 2020;S1072-7515(20)30400-2. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1016/j.jamcollsurg.2020.05.007
10. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020;18(4):844–7. DOI: 10.1111/jth.14768
11. Thachil J, Tang N, Gando S, Falanga A, Cattaneo M, Levi M et al. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID‐19. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020;18(5):1023–6. DOI: 10.1111/jth.14810
12. Liao X, Wang B, Kang Y. Novel coronavirus infection during the 2019–2020 epidemic: preparing intensive care units – the experience in Sichuan Province, China. Intensive Care Medicine. 2020;46(2):357–60. DOI: 10.1007/s00134-020-05954-2
13. The OpenSAFELY Collaborative, Williamson E, Walker AJ, Bhaskaran KJ, Bacon S, Bates C et al. OpenSAFELY: factors associated with COVID-19-related hospital death in the linked electronic health records of 17 million adult NHS patients. Epidemiology. Av. at: http://medrxiv.org/lookup/doi/10.1101/2020.05.06.20092999. DOI: 10.1101/2020.05.06.20092999. 2020.
14. Schett G, Sticherling M, Neurath MF. COVID-19: risk for cytokine targeting in chronic inflammatory diseases? Nature Reviews Immunology. 2020;20(5):271–2. DOI: 10.1038/s41577-020-0312-7
15. Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. The Lancet. 2020;395(10229):1033–4. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0
16. Xu X, Han M, Li T, Sun W, Wang D, Fu B et al. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2020;117(20):10970–5. DOI: 10.1073/pnas.2005615117
17. Ucciferri C, Auricchio A, Di Nicola M, Potere N, Abbate A, Cipollone F et al. Canakinumab in a subgroup of patients with COVID-19. The Lancet Rheumatology. 2020; [Av. at: https://www.researchgate.net/publication/341920485_Canakinumab_in_a_subgroup_of_patients_with_COVID-19]. DOI: 10.1016/S2665-9913(20)30167-3
18. Wan MT, Shin DB, Winthrop KL, Gelfand JM. The risk of respiratory tract infections and symptoms in psoriasis patients treated with IL-17-pathway inhibiting biologics: A meta-estimate of pivotal trials relevant to decision-making during the COVID-19 pandemic. Journal of the American Academy of Dermatology. 2020;S0190962220308665. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1016/j.jaad.2020.05.035
19. Cao Y, Wei J, Zou L, Jiang T, Wang G, Chen L et al. Ruxolitinib in treatment of severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): A multicenter, single-blind, randomized controlled trial. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2020;S0091674920307387. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1016/j.jaci.2020.05.019
20. Li H, Chen C, Hu F, Wang J, Zhao Q, Gale RP et al. Impact of corticosteroid therapy on outcomes of persons with SARS-CoV-2, SARSCoV, or MERS-CoV infection: a systematic review and meta-analysis. Leukemia. 2020;34(6):1503– 11. DOI: 10.1038/s41375-020-0848-3
21. Zha L, Li S, Pan L, Tefsen B, Li Y, French N et al. Corticosteroid treatment of patients with coronavirus disease 2019 (COVID‐19). Medical Journal of Australia. 2020;212(9):416–20. DOI: 10.5694/mja2.50577
22. Zhao Z. Description and clinical treatment of an early outbreak of severe acute respiratory syndrome (SARS) in Guangzhou, PR China. Journal of Medical Microbiology. 2003;52(8):715–20. DOI: 10.1099/jmm.0.05320-0
23. Ho JC, Ooi GC, Mok TY, Chan JW, Hung I, Lam B et al. High–Dose Pulse Versus Nonpulse Corticosteroid Regimens in Severe Acute Respiratory Syndrome. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;168(12):1449–56. DOI: 10.1164/rccm.200306-766OC
24. Majoor CJ, Sneeboer MMS, de Kievit A, Meijers JCM, van der Poll T, Lutter R et al. The influence of corticosteroids on hemostasis in healthy subjects. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2016;14(4):716–23. DOI: 10.1111/jth.13265
25. Johannesdottir SA, Horváth-Puhó E, Dekkers OM, Cannegieter SC, Jørgensen JOL, Ehrenstein V et al. Use of Glucocorticoids and Risk of Venous Thromboembolism: A Nationwide Population-Based CaseControl Study. JAMA Internal Medicine. 2013;173(9):743. DOI: 10.1001/jamainternmed.2013.122
26. Stuijver DJF, Majoor CJ, van Zaane B, Souverein PC, de Boer A, Dekkers OM et al. Use of Oral Glucocorticoids and the Risk of Pulmonary Embolism. Chest. 2013;143(5):1337–42. DOI: 10.1378/chest.12-1446
27. Ye Z, Wang Y, Colunga-Lozano LE, Prasad M, Tangamornsuksan W, Rochwerg B et al. Efficacy and safety of corticosteroids in COVID-19 based on evidence for COVID-19, other coronavirus infections, influenza, community-acquired pneumonia and acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta-analysis. Canadian Medical Association Journal. 2020;cmaj.200645. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1503/cmaj.200645
28. Yang Z, Liu J, Zhou Y, Zhao X, Zhao Q, Liu J. The effect of corticosteroid treatment on patients with coronavirus infection: a systematic review and meta-analysis. Journal of Infection. 2020;81(1):e13–20. DOI: 10.1016/j.jinf.2020.03.062
29. Siddiqi HK, Mehra MR. COVID-19 illness in native and immunosuppressed states: A clinical–therapeutic staging proposal. The Journal of Heart and Lung Transplantation. 2020;39(5):405–7. DOI: 10.1016/j.healun.2020.03.012
30. Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. The Lancet. 2020;395(10223):473–5. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30317-2
31. Zhang L, Yan X, Fan Q, Liu H, Liu X, Liu Z et al. D‐dimer levels on admission to predict in‐hospital mortality in patients with Covid‐19. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020;18(6):1324–9. DOI: 10.1111/jth.14859
32. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. The Lancet. 2020;395(10229):1054–62. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3
33. Ronchetti S, Ricci E, Migliorati G, Gentili M, Riccardi C. How Glucocorticoids Affect the Neutrophil Life. International Journal of Molecular Sciences. 2018;19(12):4090. DOI: 10.3390/ijms19124090
34. Imtiaz F, Shafique K, Mirza S, Ayoob Z, Vart P, Rao S. Neutrophil lymphocyte ratio as a measure of systemic inflammation in prevalent chronic diseases in Asian population. International Archives of Medicine. 2012;5(1):2. DOI: 10.1186/1755-7682-5-2
35. Lorente D, Mateo J, Templeton AJ, Zafeiriou Z, Bianchini D, Ferraldeschi R et al. Baseline neutrophil–lymphocyte ratio (NLR) is associated with survival and response to treatment with second-line chemotherapy for advanced prostate cancer independent of baseline steroid use. Annals of Oncology. 2015;26(4):750–5. DOI: 10.1093/annonc/mdu587
36. Djaballah-Ider F, Touil-Boukoffa C. Effect of combined colchicinecorticosteroid treatment on neutrophil/lymphocyte ratio: a predictive marker in Behçet disease activity. Inflammopharmacology. 2020; [Epub ahead of print]. DOI: 10.1007/s10787-020-00701-x
37. Liu J, Liu Y, Xiang P, Pu L, Xiong H, Li C et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts critical illness patients with 2019 coronavirus disease in the early stage. Journal of Translational Medicine. 2020;18(1):206. DOI: 10.1186/s12967-020-02374-0
38. Yang A-P, Liu J, Tao W, Li H. The diagnostic and predictive role of NLR, d-NLR and PLR in COVID-19 patients. International Immunopharmacology. 2020;84:106504. DOI: 10.1016/j.intimp.2020.106504
39. Karataş MB, İpek G, Onuk T, Güngör B, Durmuş G, Çanga Y et al. Assessment of Prognostic Value of Neutrophil to Lymphocyte Ratio and Platelet to Lymphocyte Ratio in Patients with Pulmonary Embolism. Acta Cardiologica Sinica. 2016;32(3):313–20. DOI: 10.6515/acs20151013a
40. Kayrak M, Erdoğan Hİ, Solak Y, Akıllı H, Gül EE, Yıldırım O et al. Prognostic Value of Neutrophil to Lymphocyte Ratio in Patients with Acute Pulmonary Embolism: A Restrospective Study. Heart, Lung and Circulation. 2014;23(1):56–62. DOI: 10.1016/j.hlc.2013.06.004
41. Zhang Y, Wu W, Du M, Luo W, Hou W, Shi Y et al. Neutrophil-toLymphocyte Ratio may Replace Chest Computed Tomography to Reflect the Degree of Lung Injury in Patients with Corona Virus Disease 2019 (COVID-19). Av. at: https://www.researchsquare.com/article/rs-23201/v1. DOI: 10.21203/rs.3.rs-23201/v1. 2020.
42. Zhu Z, Cai T, Fan L, Lou K, Hua X, Huang Z et al. Clinical value of immune-inflammatory parameters to assess the severity of coronavirus disease 2019. International Journal of Infectious Diseases. 2020;95:332–9. DOI: 10.1016/j.ijid.2020.04.041
43. Lagunas-Rangel FA. Neutrophil-to-lymphocyte ratio and lymphocyte-to-C- reactive protein ratio in patients with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): A meta-analysis. Journal of Medical Virology. 2020; [Epub ahead of print]. DOI: 10.1002/jmv.25819
44. Liu Y, Du X, Chen J, Jin Y, Peng L, Wang HHX et al. Neutrophil- tolymphocyte ratio as an independent risk factor for mortality in hospitalized patients with COVID-19. Journal of Infection. 2020;81(1):e6–12. DOI: 10.1016/j.jinf.2020.04.002
45. Mehra N, Sharp A, Lorente D, Dolling D, Sumanasuriya S, Johnson B et al. Neutrophil to Lymphocyte Ratio in Castration-Resistant Prostate Cancer Patients Treated with Daily Oral Corticosteroids. Clinical Genitourinary Cancer. 2017;15(6):678-684.e1. DOI: 10.1016/j.clgc.2017.05.012
46. Cataudella E, Giraffa CM, Di Marca S, Pulvirenti A, Alaimo S, Pisano M et al. Neutrophil-To-Lymphocyte Ratio: An Emerging Marker Predicting Prognosis in Elderly Adults with Community-Acquired Pneumonia. Journal of the American Geriatrics Society. 2017;65(8):1796–801. DOI: 10.1111/jgs.14894