ось мозг кишечник как это работает
Влияние кишечной микробиоты на функции мозга и нервную систему
Кишечный микробиом и нервная система. Взаимосвязь с функциями мозга 
ОСЬ «КИШЕЧНИК-МОЗГ»
Ось кишечник–мозг-это биохимическая сигнализация, которая происходит между желудочно-кишечным трактом (ЖКТ) и центральной нервной системой (ЦНС).
Микробиота кишечника (иначе, микрофлора), которую часто теперь называют “вторым геномом” и “вторым мозгом”, может влиять на наше настроение и память…
Автор статьи: Джейн Фостер (Jane Foster)
Статья: Gut Feelings: Bacteria and the Brain
По теме также см.:
Примечание редактора статьи в оригинале: ось “кишечник-мозг” – воображаемая связная линия и один из новых горизонтов комплекса нейронаук. Микробиота кишечника (иначе, микрофлора), которую часто теперь называют “вторым геномом” и “вторым мозгом”, может влиять на наше настроение посредством механизмов, которые ученые только начинают понимать. И, в отличие от генов, которые мы наследуем, микрофлору можно изменить и даже вырастить. По мере того, как исследования переходят с мышей не людей, мы получаем все больше понимания связей микрофлоры с нашим мозгом, становятся видны важные связи с ментальным (или душевным) здоровьем.
Я ученый, и частенько даже в разговорах с соседями проскальзывает что-то из последних достижений в нейронауках. И в последние несколько лет я заметила, что все больше людей интересуется микрофлорой – микроорганизмами, заселяющими наш организм, наши органы. Последние 10 лет я занята в той области науки, где мы разрабатываем новые предположения о том, каким образом кишечная микрофлора влияет на функции мозга. Сейчас об этом пишут уже и в прессе, в том числе в New York Times (перевод этого материала есть на сайте ECOWAYS, см. Таг «микрофлора») и в National Geographic. В 2012 году редакторы журналa Science посчитали эти исследования достаточно важными, чтобы посвятить этой теме целый номер.
The Gut-Brain Axis
Почему мы считаем эту тему настолько захватывающей? Для начала, повысился уровень осознанности в питании: мы все ближе к признанию того, как непосредственно питание и выбор рациона влияют на наше здоровье. Ну и кроме того, взгляните на цифры! Мозг состоит из миллиардов нейронов, а в кишечнике – триллионы “хороших” бактерий, но о них мы говорим намного реже. Примечательно, что именно эти бактерии, естественным образом в нас попавшие, всегда присутствующие наши “симбионты” (дружественные бактерии, чья жизнедеятельность приносит пользу носителю) могут оказаться инструментом или средством, влияющим на развитие нашего мозга, на формирование нашего поведения и реакций на стресс, влияющим на то, как наш организм принимает лечение (например, лекарства от депрессии или тревожности).
Учитывая такие серьезные эффекты на душевное здоровье, в научной среде тема взаимного влияния этой условно вечной связке притягивает все больше внимания. Меня не перестает впечатлять, какие изобретательные методы придумывают мои коллеги для того, чтобы продвинуться в своей исследовательской работе, особенно для того, чтобы стало возможно исследовать, как микрофлора может влиять на мозг и иммунную систему в первые годы жизни. И вот буквально на прошлой неделе ученые из UCLA обнаружили, что регулярное употребление йогурта с живыми пробиотиками (то есть, содержащего “хорошие” бактерии), похоже, влияет на то, как работает мозг у женщин.
Причины и следствия
Ученые признали связь между мозгом и кишечником уже больше ста лет назад: уже в начале XIX века, и потом снова, в начале XX, было доказано, что эмоциональное состояние человека может оказывать влияние на работу его кишечника (1-3) Один из лучших тому примеров – работа Уильяма Бомонта (William Beaumont), военного хирурга, который прославился как “отец гастрофизиологии” (гастроэнтерологии). В 1830х у него появилась возможность наблюдать за секрецией желудочных соков через фистулу (постоянное сквозное отверстие в желудок больного). А в первом десятилетии XX века рассматривали воздействие стресса на организм и здоровье человека и обнаружили связи между качеством реакции человека на стресс и тем, как работал кишечник. Это классическое понимание вертикальной системы контроля (то есть, что мозг влияет на функционирование остальных органов, включая кишечник) подкрепляется тем фактом, что команды от мозга телу, включая команды кишечнику, передаются через нервные связи вегетативной нервной системы и через гуморальные системы в кровеносном русле. Оба этих канала коммуникации активизируются в моменты стресса и оказывают влияние на работу пищеварительной системы. Удивительным и новым в этой истории является то, что теперь начали рассматривать обратную зависимость, “снизу вверх” — то есть, обнаружили, что кишечник, а точнее, кишечная микрофлора, может влиять на работу мозга. Недавно ученые доказали, что присутствие кишечной микрофлоры на раннем этапе развития влияет на топологию нейронов (совокупность свойств целых участков головного мозга), связанную с тревожностью и депрессивными состояниями. Кишечную микрофлору связывают со специфическим поведением, стрессом и заболеваниями, связанными со стрессом. Изменения в кишечной микрофлоре могут влиять на риск развития заболеваний, а управление микрофлорой может стать новым методом вмешательства в ситуациях, уже достигших клинической стадии (в области аффективных и тревожных расстройств).
Картина изнутри
Нормальная симбионтная (дружественная) микрофлора заселяет кишечник млекопитающих и другие внутренние области тела вскоре после рождения и сохраняется в организме на протяжении всей жизни. У человека в толстом кишечнике (в нижних отделах) содержится бактерий от 10 в 14-й до 10 в 15-й степени, то есть, в кишечнике в 10, а то и в 100 раз больше бактерий, чем вообще клеток в нашем организме (4).
Сосуществование симбионтной микрофлоры и ее носителя, по большей части, взаимовыгодно. В частности, присутствие симбионтов принципиально для функционирования нашей иммунной системы, переработки питательных веществ и для других аспектов здоровой физиологии… (5, 6) Используя самые современные инструменты для изучения генетики и тканей организма на молекулярном уровне, ученые смогли продемонстрировать, что в кишечнике представлены несколько типов бактерий, и что симбионтные популяции характеризуются большим разнообразием: можно выделить до тысячи разных видов (7) В дополнение к этому, на формирование индивидуальной микрофлоры постоянно влияют такие факторы как пол, генетика, возраст, тип питания (8, 9) У здоровых людей бактериологическое разнообразие существенно больше, но при этом, изучая микрофлору таких людей в разные моменты времени (с промежутком в несколько месяцев, можно увидеть, что состав едва ли меняется. (4, 10, 12) А вот в стрессовых ситуациях или в ответ на физиологические или диетические изменения, микрофлора может сама измениться, создавая дисбаланс во взаимодействии между микрофлорой и ее носителем. И такие изменения могут влиять на состояние здоровья человека.
Вижу свет!
Кишечная микрофлора очень важна для здорового развития мозга. Например, она может влиять на развитие отделов мозга, в которых формируется реакция на стресс – в областях, контролирующих состояния, вызванные стрессом, такие как тревожность или депрессия. В попытке понять эти взаимоотношения ученые так и сяк формируют микрофлору у мышей: в изоляторах выращиваются специальные, “стерильные” мыши с полностью отсутствующей микрофлорой и затем на них делаются различные бактериальные замеры.
Содержание в изоляторе исключает любой контакт с внешним воздухом, любыми примесями или симбионтными бактериями “извне”. Затем проводятся стандартные опыты для изучения изменений в поведении: замеряется уровень активности, любознательности, тенденции избегать контактов. У мышей есть природная склонность к исследованию своего ареала, но при этом они всегда стараются избегать открытых и ярко освященных мест. Их поведение испытывают в специальном “лабиринте”, сконструированном так, чтобы у мышей были варианты как проявлять свой исследовательский интерес. Когда обычная (“контрольная”) мышь попадает в этот лабиринт, она старается исследовать оба “рукава”, которые тянутся в обе стороны от зоны, в которую ее изначально “сажают”, по центру. При этом, мышь стремится больше времени провести, исследуя закрытый, затемненный рукав. Когда в лабиринт помещают стерильную мышь, она стремится значительно больше времени провести в освещенном рукаве. И это ведет к предположению, что без микрофлоры меньше проявляется тревожность, т.к. стерильные мыши проводят больше времени в “опасной” зоне лабиринта. (13, 14)
Для другого теста по наблюдению за поведением используют короб, в котором одна из частей затемнена, а вторая открыта свету. Контрольная мышь исследует обе зоны, но больше внимания уделяет затемненной. Стерильные мыши дольше изучают светлую область, снова демонстрируя, что мыши без кишечной микрофлоры меньше подвержены тревожности, потому что светлая область для мышей в эксперименте считается стрессовой, но стерильных мышей это не тревожит.
Наблюдая за стерильными мышами исследователи смогли выяснить, есть ли какие-то определенные этапы в жизни мыши, когда взаимодействие между мозгом и кишечной микрофлорой особенно важно. Стерильных мышей помещали в обычные для мышей условия в разном “возрасте” (на разных этапах их развития) и обнаруживалось, что их кишечник при этом колонизируют типичные популяции бактерий. Это же отразилось и в нормализации недоразвитой иммунной системы, свойственной стерильным мышам. Когда взрослых стерильный особей “подвергали” колонизации нормальными бактериями, они продолжали демонстрировать пониженный уровень тревожности, и это предполагает, что отсутствие микрофлоры на ранних этапах развития имеет постоянный эффект на то, как мозг регулирует состояние тревожности и поведенческие проявления, связанные с исследовательским импульсом. (14, 16)
В противоположность, когда микрофлорой заселяли стерильных мышей на ранних этапах их жизни (молодняк, либо особей, недавно достигших зрелости) и затем тестировали их уже на этапе их зрелости, как правило, мыши демонстрировали обычные уровни подверженности стрессу и тревожности в стрессовых ситуациях, (13, 15) и это предполагает, что микрофлора влияет на то, как формируется мозг на ранних этапах жизни.(17)
Помимо исследований на мышах, ученые использовали антибиотики для оказания влияния на микрофлору. Было доказано, что присутствие антибиотиков в питьевой воде приводит к сокращению популяций бактерий у мышей и к сокращению разнообразия внутри этой популяции. (18) Тесты показали, что как стерильные мыши, так и получавшие антибиотики в течение недели, демонстрировали повышение любознательности (активизацию исследовательского поведения) и уменьшение проявлений тревожности. Это наблюдение связали с изменениями в микрофлоре. (19) Спустя две недели после окончания недели на антибиотиках и качество микрофлоры и поведение восстанавливались до обычных показателей, и это предполагает, что временные изменения в микрофлоре могут влиять на поведение.(19)
Правильными путями
Установив взаимосвязи между кишечной микрофлорой, мозгом и поведением, интересно поразмышлять о том, каким, собственно, образом, микрофлора “общается” с мозгом. Разумеется, классическая теория такова, что нервные соединения передают в мозг сигналы от нервных окончаний (периферическая нервная система), а в частности задействуется т.н. блуждающий нерв, который передает сигналы в мозг из кишечника. Доказательства того, что бактерии в кишечнике могут действовать, посылая сигналы, пользуясь этой связкой, иллюстрируются следующим экспериментом: мышам “подсаживали” патогенные бактерии, такие как Citrobacter rodentium и Campylobacter jejuni, и это активировало “канал коммуникации”, связанный с блуждающии нервом и соответствующие области в мозгу.(20, 21)
В этом исследовании выяснилось, что активация нейронов в гипоталамусе проходила более интенсивно, когда мышам давали патогенные бактерии, и это приводило к более активному периферийному иммунному ответу. Из этого можно вывести, что и периферийные нервные окончания и иммунные молекулы в крови, передающие сигналы, могут способствовать коммуникации между кишечником и мозгом. (23) Гипоталамус – автономный контрольный центр нервной системы, и есть весомые доводы в пользу того, что психологические, физиологические и патологические проблемы могут активировать гипоталамус и запускать “стрессовую реакцию”. Поражает, что канал связи между кишечной микрофлорой и мозгом также ведет к активации этой же, важнейшей, области в мозгу.
Эта работа определяет как связь между кишечником и мозгом устанавливается на нейронном уровне, но есть и другой важный канал коммуникации – иммунная система. В ней можно назвать две составляющие: собственно врожденная иммунная система и адаптивная – приобретенный иммунитет. У стерильных мышей адаптивная иммунная система не развита. Поскольку кишечная микрофлора играет ключевую роль в развитии иммунитета, можно считать, что у стерильных мышей воспалительные процессы всегда тихие. Когда мы рассматриваем связь между воспалением и тревожным поведением, мы можем наблюдать, что низкая тревожность обнаруживается там же, где и воспалительные процессы не выражены сильно, а вот более сильное воспаление ведет к повышению тревожности.(17)
Например, инфицирование мышей паразитом Trichuris muris ведет к воспалению в кишечнике и возрастанию уровня тревожности.(24) В дополнение к этому, химически спровоцированное воспаление (колит) также приводит к повышению тревожности.(24) В тех же исследованиях предоставляются и доказательства в пользу того, что микрофлора выступает в роли модулятора этой тревожности в поведении, связываемой с иммунной реакцией: в отчетах говорится, что “лечение” пробиотической культурой Bifidobacterium longum уменьшало эту тревожность.(24,25) (См. также: Бифидобактерии B. longum как психобиотики ). Эти наблюдения предполагают, что назначение пробиотиков может оказаться перспективным при лечении воспалительных процессов или связанных с ними симптомами “тревожности”.
Бактерии-симбионты играют важную роль, обеспечивая здоровье кишечника, а в стрессовых ситуациях или во время болезни повышенная проницаемость кишечника может способствовать усилению воспаления.(26), Повышенная проницаемость стенок кишечника (часто такое состояние называют “синдром дырявой кишки” может привести к переносу бактерий за пределы кишечного тракта во “внешнюю” среду.
Это дополнительный путь, который микробиота (микрофлора) и патогенные бактерии могут использовать для коммуникации с мозгом, где каналом коммуникации становится иммунная система, либо это происходит за счет активизации нейронов локальной вегетативной нервной системы. Она, в свою очередь, является частью автономной (общей вегетативной) нервной системы, базирующейся в кишечнике и ответственной за перистальтику и нормальное осуществление остальных функций кишечника. (28) Это обширная сеть нейронов, выступающих первым звеном в контакте между микрофлорой кишечника и мозгом, они – важный компонент в связке мозг-кишечник.
Фактор стресса
Один из самых распространенных признаков депрессии – расстройство в работе системы, отвечающий за ответную реакцию на стресс, опирающееся на “ось” гиполатамус-надпочечники.(29) Как уже говорилось выше, в ответ на физиологический, психологический или патологический раздражитель, нейроны в гипоталамусе активируются и отправляют в гипофиз сигнал, призывающий вбросить в кровь адренокортикотропный гормон, который, в свою очередь, активирует надпочечники, чтобы они срочно выпустили гормон стресса – кортизол. Такой “стрессовый ответ” – часть нормального процесса, но при депрессии он часто запускается слишком быстро или, иногда, наоборот, реакция слишком вялая. (29) Одно из первых исследований, рассматривающих связь стресса и микрофлоры показало, что у стерильных мышей стрессовая реакция излишне интенсивная.(23) А другое, более свежее исследование показало, что подверженность стрессу крыс “в юности” вызывает нарушения в составе микрофлоры и ведет к более интенсивным стрессовым реакциям в зрелости.(30) Важно, что в этом исследовании обнаружили: если крысятам давать пробиотик (бактерии Lactobacillus sp) это нормализует уровень гормонов стресса.(30) Стресс на ранних этапах жизни ведет к более депрессивному поведению у зрелых крыс. Другое похожее исследование показало, что если крысиному молодняку, подверженному стрессу, давать пробиотики (бактерии Bifiodo infantis), то уменьшаются признаки депрессии в зрелости.(31)
Вместе эти исследования наводят на вывод о том, что нужно признать связь между дисбалансом микрофлоры (дисбактериозом), изменениями в поведении в связи с влиянием стресса и стрессовой реакцией. Также напрашивается вывод, что использование пробиотиков может быть эффективно в лечении симптомов, связанных со стрессом.
На данный момент проведено мало исследований, которые бы связывали стресс и микрофлору у людей. Отсутствуют данные о прямой взаимосвязи состава микрофлоры и депрессивных расстройств или состояний тревожности. Наиболее перспективная из клинических работ демонстрирует, что применение пробиотиков у людей может иметь антидепрессивный и успокоительный эффект. Есть исследование, в ходе которого здоровым людям 30 дней давали пробиотики. Испытуемых просили ответить на ряд вопросов, чтобы определить эффекты: внимание обращалось на стрессоустойчивость, тревожность, симптомы депрессии, потенциал для противостояния стрессу. Результаты показали, что те, кто получал пробиотики, демонстрировали меньшую подверженность стрессу, чем контрольная группа.(32) В другом исследовании ученые смогли продемонстрировать, что здоровые люди с плохим настроением в начале эксперимента демонстрировали улучшение настроения после приема пробиотиков в течение трех недель. (33) И наконец, в клиническом исследовании людей с синдромом хронической усталости применение пробиотиков на протяжении 2,5 месяцев привело к уменьшению симптомов, связанных с тревожностью.(34) Эти работы демонстрируют, что современные клинические исследования подтверждают важную роль микрофлоры в формировании тревожности и депрессивных состояний. Также они демонстрируют потенциал лечения пробиотиками.
Перспективы
Нет никаких сомнений, что в последние десять лет исследования установили однозначную связь между микрофлорой кишечника и функциями мозга у мышей. Благодаря этим работам мы поняли, что:
Литература:
Будьте здоровы!
ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ
Микробиота кишечника и неврологические заболевания
Влияние микробиоты кишечника на развитие неврологических заболеваний
Роль кишечной микробиоты и взаимодействия кишечника и мозга в отдельных заболеваниях центральной нервной системы
Резюме
1. Введение
Когда мы думаем о кишечнике, мы ассоциируем его с довольно простыми и довольно примитивными функциями, включая переработку пищи для доставки энергии в организм. Однако такое понимание роли кишечника кажется неточным. Кишечник иннервируется кишечной нервной системой ( ENS ), которая действует независимо от центральной нервной системы (ЦНС). Однако между этими двумя частями нервной системы человека существует связь, позволяющая обмениваться информацией [1]. Знание функции кишечника и его связи с ЦНС через ENS побудило исследователей постулировать существование особой сети, называемой «осью кишечник-мозг». Сеть основана на сложной системе, включая блуждающий нерв, с симпатическим и парасимпатическим входом, а также с некоторыми гормонами и цитокинами кишечника [2,3].
2. Микробиота кишечника
2.1. Изменения в составе кишечного микробиома в течение жизни
Считается, что в нормальных условиях плод свободен от микробов, а колонизация и дальнейшее развитие микробиоты начинается при рождении. Интересно, что способ родоразрешения оказывает значительное влияние на состав микробиоты кишечника у новорожденных и младенцев. Недавнее исследование показало, что у детей, рожденных с помощью кесарева сечения, наблюдается снижение микробного разнообразия, в первую очередь со сниженным уровнем Bacteroides или даже их отсутствием, которое сохраняется на протяжении многих лет. Более того, через некоторое время только Bacteroides дифференцирует микробиоту детей, рожденных с помощью кесарева сечения, от микробиоты детей, рожденных вагинально [13]. Более того, фекальная микробиота новорожденных, рожденных естественным путем, в целом аналогична микробиоте их матерей, тогда как у новорожденных, рожденных через кесарево сечение, сходство составляет только 41% [14].
2.2. Факторы, влияющие на микробиоту кишечника
Факторы окружающей среды, такие как диета, антибиотики и инфекции, могут вызвать нездоровую диверсификацию микробиоты и могут привести к повышенной кишечной проницаемости, известной как «синдром дырявого кишечника». Это может способствовать возникновению неправильного и ненужного иммунного ответа, который усиливает воспаление, уже имеющееся в пищеварительном тракте [20]. Поскольку диета оказывает значительное влияние на состав микробиоты кишечника, многочисленные исследования показали, что это самый важный модифицирующий фактор [21,22]. Западная диета, характеризующаяся повышенным потреблением насыщенных жиров, сахара и красного мяса, приводит к переходу на Firmicutes с уменьшением количества Bacteroides и нарушенным соотношением Firmicutes / Bacteroidetes [23]. Напротив, вегетарианская или средиземноморская диета, характеризующаяся высоким потреблением овощей и фруктов, полезных жиров и цельнозерновых продуктов; а низкое потребление красного мяса приводит к более здоровой и разнообразной микробиоте. Эти изменения включают увеличение Bacteroides с уменьшением Firmicutes [24], что считается нейропротективным фактором, связанным с улучшением когнитивных функций и снижением риска болезни Альцгеймера (БА) [25,26,27].
Потребление антибиотиков, в частности чрезмерное употребление антибиотиков, является одним из основных факторов, вызывающих дисбиоз. Поскольку большинство назначаемых антибиотиков являются антибиотиками широкого спектра действия, они уничтожают как «хорошие», так и «плохие» бактерии [28]. Кроме того, повышенный уровень стресса, вызванный современным образом жизни, также может оказывать негативное влияние на микробиоту кишечника и ее разнообразие и может привести к увеличению численности Clostridium [29]. Однако есть факторы, которые могут улучшить микробиоту кишечника, такие как упражнения, которые увеличивают микробное разнообразие и способствуют присутствию бактерий, продуцирующих бутират, известного своими укрепляющими здоровье и противовоспалительными свойствами, а также способностью повышать чувствительность к инсулину [30,31,32]. Кроме того, потребление полифенолов в зеленом чае, красном вине и других диетических продуктах также может способствовать росту полезных бактерий [33].
2.3. Функции микробиоты кишечника
3. Взаимодействие кишечника и мозга
3.1. Метаболиты, продуцируемые кишечной микробиотой
Связь между кишечником и ЦНС включает множество путей, опосредованных различными веществами, синтезируемыми микробами. Микробиота кишечника способна производить и выделять некоторые активные метаболиты, которые могут служить в качестве нейромедиаторов, участвующих в коммуникации с ЦНС и влияющих на мозг. Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), ароматические аминокислоты и желчные кислоты являются основными веществами микрофлоры, поражающей мозг. SCFAs состоят в основном из ацетата, бутирата и пропионата, которые могут быть продуктами бактериальной ферментации углеводов. Взаимодействие между этими кислотами и кишечником может быть опосредовано связыванием с рецепторами, связанными с G-белками ( GPCRs ) [38].
3.2. Прямое и косвенное влияние кишечной микробиоты на ЦНС
Рисунок 1. Пути между кишечником и центральной нервной системой (ЦНС). На рисунке показано, как микробиота кишечника может взаимодействовать с ЦНС несколькими путями. Во-первых, через продуцируемые метаболиты, такие как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) [38]; во-вторых, непосредственно с нейротрансмиттерами, такими как дофамин и серотонин [39,40,41]; и, наконец, косвенно влияя на высвобождение кишечных гормонов [44,45,46].
3.3. Актуальность здоровой кишечной микробиоты
Хотя безмикробные мышиные модели являются золотым стандартом для исследования микробиома кишечника, модели, обработанные антибиотиками, представляют собой более доступный и менее дорогой подход. Антибиотики можно использовать для модификации кишечных бактерий, анализа изменений микробиоты и оценки воздействия бактерий на мозг [57]. Было продемонстрировано, что экспериментальное лечение пероральными антибиотиками не только вызывает дисбактериоз кишечника, но также приводит к дисбалансу в оси кишечник – мозг. Более того, вызванные антибиотиками изменения в микробном составе также вызывают определенные нейроповеденческие изменения, такие как повышенная тревожность и «депрессивное» поведение, а также активацию нейронов в различных областях мозга мышей [58].
4. Кишечник и неврологические заболевания.
Хотя потеря целостности кишечных эпителиальных клеток и хроническое воспаление, по-видимому, являются основными последствиями изменений микробиоты кишечника, нейровоспаление, а также нейродегенеративные и психоневрологические расстройства также могут быть результатом этих изменений. Важность здоровой микробиоты кишечника и ее разнообразного состава для нормальной функции мозга подтверждена исследованиями на моделях грызунов [63]. Было продемонстрировано, что присутствие бактерий Lactobacillus оказывает положительное влияние на мозг крыс с экспериментальным церебральным ишемическим реперфузионным повреждением посредством ингибирования апоптоза нервных клеток и снижения окислительного стресса за счет снижения регуляции сигнального пути TLR4 / NF-kB [63]. Как описано в предыдущих разделах, ряд факторов, включая диету, стресс, инфекции и применение антибиотиков, могут привести к дисбиозу кишечной микробиоты. Связь между изменениями в кишечнике и расстройствами ЦНС показана на рисунке 2, с дальнейшим описанием в последующих разделах.
Рисунок 2. Схематическое описание нарушений кишечной микробиоты и заболеваний ЦНС. На рисунке показаны основные факторы, такие как стресс [29], диета [21], инфекции и прием антибиотиков [28], которые могут способствовать дисбиозу микробиоты кишечника. Изменения в составе микробиома приводят к проницаемости кишечника, влияя на системное воспаление и, как следствие, могут вызывать заболевания ЦНС.
4.1. Болезнь Альцгеймера
Этиология БА до конца не выяснена, но на патогенез заболевания влияет ряд факторов. Предлагаемая гипотеза о происхождении БА включает постепенное накопление Aβ в головном мозге с БА с последующим прогрессивным отложением тау-белка. Другая гипотеза предполагает роль растворимых олигомеров белка Aβ и / или тау-белка как наиболее вредных факторов, влияющих на ткань мозга [65,66]. Более того, также предполагалось участие иммунной системы в патогенезе БА. Нерастворимые отложения Aβ могут распознаваться иммунной системой как чужеродный материал, запускающий воспалительный каскад, который приводит к повреждению нейронов. Амилоидные бляшки и NFTs вызывают воспаление в головном мозге, прежде всего в процессе активации микроглии и астроцитов.
Гипотеза нейровоспаления в патогенезе БА связана с определенными изменениями микробиоты кишечника. Нейровоспалительные процессы происходят при продолжающемся системном воспалении, которое может еще больше усилить нейровоспаление [20,67,68]. Кроме того, недавно было высказано предположение, что БА инициируется кишечником, а не мозгом, откуда впоследствии переходит в мозг. Гипотеза подтвердилась в исследовании Sun et al., в котором олигомеры Aβ1-42 вводили в стенку желудочно-кишечного тракта мышей. Первоначально олигомеры Aβ1–42 были интернализованы в энтеросолюбильные холинергические нейроны, но после одного года наблюдения перемещенный амилоид был обнаружен в головном мозге грызунов, который проявлял дисфункцию желудочно-кишечного тракта и когнитивные дефициты [69]. Полученные данные подтвердили, что внутрижелудочно-кишечные олигомеры Aβ1–42 могут нарушать не только кишечную функцию, но также индуцировать БА в исследуемой модели БА на животных. Более того, поскольку Aβ с периферии может вносить вклад в нагрузку Aβ в головном мозге, эти результаты могут поддерживать гипотезу о том, что Aβ обладает прионоподобными свойствами [70]. Кроме того, открытие миграции амилоида может доказать связь между кишечником и нейровоспалением при БА.
Связь между кишечником и мозгом при БА также была подтверждена в исследованиях, посвященных переносу здоровой микробиоты от мышей дикого типа на мышиные модели БА. Нормализация микробиома кишечника привела к уменьшению образования бляшек Aβ и нейрофибриллярных клубков, снижению глиальной реактивности и улучшению когнитивных функций [77]. Более того, результаты исследования согласуются с исследованиями на людях, показывающими, что трансплантация здоровой микробиоты пациентам с БА, страдающим инфекцией Clostridium difficile, привела к улучшению когнитивных функций, что продемонстрировано шкалой MMSE [78,79]. С другой стороны, было обнаружено, что патологические изменения в составе микробиоты, например, уменьшение количества бифидобактерий и чрезмерный рост Clostridium difficile, могут стимулировать сдвиг в экспрессии провоспалительных молекул [3,18].
Липополисахарид ( ЛПС ), известный своими провоспалительными свойствами, присутствует в мембране грамотрицательных бактерий, таких как Bacteroides. Было доказано, что ЛПС способен вызывать воспаление и может опосредовать высвобождение многих провоспалительных цитокинов через Toll-подобный рецептор-4 ( TLR-4 ) [84]. Этот рецептор способствует активации микроглии на самых ранних стадиях отложения Aβ в головном мозге, что было продемонстрировано на мышиных моделях БА с делецией TLR-4, демонстрируя усиление амилоидоза [85].
Другое исследование бактериального ЛПС на грызунах показало, что после внутрибрюшинной инъекции ЛПС у мышей обнаруживаются повышенные уровни Aβ1-42 в гиппокампе с одновременными когнитивными дефектами [86]. Важность этого бактериального эндотоксина для образования амилоидных фибрилл подтверждена экспериментами in vitro, которые продемонстрировали, что ЛПС из Escherichia coli может усиливать организацию Aβ в компактных фибриллах. Эти результаты подтверждают, что ЛПС является ключевым фактором кинетики фибриллогенеза Aβ [87]. Кроме того, значительное увеличение уровней ЛПС наблюдалось в образцах мозга, полученных от пациентов с БА, которые были локализованы вместе с бляшками Aβ, что позволяет предположить, что эта бактериальная молекула имеет способность проходить через физиологические барьеры в мозг [88,89]. Следовательно, повышенные уровни ЛПС были обнаружены в плазме пациентов с БА [90]. Это открытие согласуется с вышеупомянутой гипотезой о «синдроме проницаемой кишки» и потере целостности кишечных барьеров и барьеров ГЭБ с возрастом, что способствует нейровоспалению. Кроме того, зная, что Bifidobacterium и Lactobacillus оказывают положительное влияние на уровни ЛПС и целостность барьера, снижение численности этих бактерий может играть значительную роль в развитии БА [91].
4.2. Болезнь Паркинсона
Было высказано предположение, что нарушенная микробиота кишечника, которая отвечает за перистальтику кишечника, повышенную проницаемость и хроническое местное воспаление, может считаться важным фактором патофизиологии БП. Поскольку дисфункция желудочно-кишечной системы является характерной чертой БП, также исследовали состав кишечной микробиоты у пациентов с БП. Было показано, что пациенты, страдающие БП, имеют повышенное количество Enterobacteriaceae, что положительно коррелирует с постуральной нестабильностью [103]. Напротив, другое исследование продемонстрировало, что некоторые семейства здоровых бактерий, такие как Prevotellaceae и Lachnospiraceae, были уменьшены в образцах фекалий у пациентов с БП [104]. Prevotellaceae известны своим участием в производстве муцинов, которые играют решающую роль в поддержании кишечной проницаемости. Таким образом, их пониженное присутствие может быть связано с «синдромом дырявого кишечника» [105]. Lachnospiraceae, такие как Blautia, Coprococcus и Roseburia, участвуют в производстве SCFAs, известных своими противовоспалительными и защитными свойствами кишечника, что также может способствовать изменению проницаемости [104,106].
Интересно, что исследования на животных моделях БП продемонстрировали связь между двигательным дефицитом, нейровоспалением и микробиотой кишечника. Мышиные модели БП показали нарушенную микробиоту кишечника с уменьшенным присутствием Firmicutes и Clostridiales и повышенным содержанием Proteobacteria и Enterobacteriales. Экспериментальная трансплантация фекальной микробиоты не только улучшила состав микробиоты и снизила концентрацию SCFAs в фекалиях мышей, но также уменьшила активацию микроглии и астроцитов в их мозге [107].
Следует отметить, что большое количество пациентов с БП инфицировано Helicobacter pylori. В течение ряда лет наличие язвы желудка, вызванной H. pylori, связывают с БП [112]. С другой стороны, эти бактерии также известны тем, что нарушают абсорбцию леводопы, ключевого препарата в лечении моторных аспектов БП [113]. Было продемонстрировано, что коморбидность между БП и инфекцией H. pylori связана с более тяжелыми проявлениями БП и более значительным нарушением двигательной функции [114]. Интересно, что наличие инфекции H. pylori может также увеличивать частоту БП [112,115].
4.3. Рассеянный склероз
Патофизиология рассеянного склероза также может быть связана с генетическими факторами и факторами окружающей среды [120]. Ожирение в раннем возрасте [121], снижение уровня витамина D в крови и недостаточное воздействие солнечного света [122], а также курение [123] являются установленными и наиболее часто описываемыми причинами. Все эти аспекты также могут косвенно влиять на микробиоту кишечника. Поскольку микробы могут контролировать иммунитет, регулируя Т-клетки, микробиота кишечника привлекает внимание как важный фактор патологии рассеянного склероза.
Было продемонстрировано, что существуют значительные различия между образцами стула от пациентов с рассеянным склерозом и от здоровых людей. Образцы РС выявили пониженные уровни таксонов Bacteroidetes, Clostridium, Fecalibacterium и Prevotella (последний производит пропионат, который является SCFA) [124,125,126]. Более того, повышенная численность Methanobrevibacter и Akkermansia muciniphila наблюдалась при различных типах РС [127]. Кроме того, трансплантация микробиоты от пациентов с рассеянным склерозом мышам без микробов привела к усилению экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита ( EAE ), демиелинизирующего заболевания животного типа, в отличие от мышей без микробов, которых лечили здоровой микробиотой [128]. Эти результаты предполагают потенциальное участие микробиоты в развитии РС и ее влияние на прогрессирование заболевания.
4.4. Большое депрессивное расстройство
Как описано ранее, кишечник и мозг взаимодействуют двунаправленно, и взаимодействие между этими органами важно для развития ЦНС. Более того, микробиота кишечника оказывает значительное влияние на ЦНС и может выступать в качестве посредника в коммуникации между кишечником и мозгом. Исследования на мышах, свободных от микробов, показывают, что изменения в кишечных микробах могут вызывать у этих животных тревожное поведение, последствия которого сохраняются после колонизации нормальной кишечной микробиотой [137]. Взаимодействие между кишечником и мозгом имеет важное значение для развития стрессовых систем в ЦНС с возможным критическим временным окном, после которого восстановление микробиоты не сможет нормализовать поведенческий фенотип. Другое исследование, в котором микробиота депрессивных пациентов передавалась крысам, показало усиление депрессивно-подобного поведения у этих животных с нарушенным метаболизмом триптофана [138].
Существующий объем знаний о кишечной микробиоте и высвобождаемых молекулах микробиоты побудил исследователей рассматривать нарушения в оси кишечник-мозг как новый аспект патологии БДР. Некоторые исследования показали, что состав кишечной микробиоты у пациентов с депрессией был значительно изменен по сравнению со здоровым контролем. Пациенты с БДР имели повышенное количество Bacteroidetes и Proteobacteria с уменьшением количества Firmicutes, Bifidobacterium и Lactobacillus [139, 140, 141]. Аналогичные результаты были получены в исследованиях на животных, с повышенной долей Bacteroidetes и уменьшенной долей Firmicutes в различных моделях депрессии [142, 143, 144].
Более того, было установлено, что присутствие Coprococcus, вида бактерий, который продуцирует полезный бутират в кишечнике пациента, связано с показателями более высокого качества жизни, такими как воспринимаемое состояние здоровья, физическое функционирование, жизнеспособность, эмоциональное благополучие и социальное функционирование и т.д. Интересно, что у пациентов с БДР было обнаружено уменьшение количества Coprococcus [145]. Недавний метаанализ продемонстрировал снижение показателей депрессии у пациентов с БДР после восстановления микробиоты пробиотиками, что также подтверждает существенные связи между депрессией и микробиотой кишечника [146].
4.5. Расстройство аутистического спектра
Важно отметить, что, по-видимому, внутриутробное воздействие воспаления, вызванного нарушениями микробиоты кишечника матери, может увеличить вероятность возникновения РАС у детей. Это было подтверждено в исследованиях на моделях мышей, которые показывают, что изменения в микробиоме материнского кишечника способствуют аномалиям развития нервной системы у потомства мышей [158].
5. Выводы
В последние годы микробиота кишечника и ее важность для функционирования человеческого тела вызвали значительный интерес среди исследователей, хотя мы до сих пор не знаем, вызывают ли изменения микробиоты патологические изменения или сосуществуют с ними. Однако сбалансированный состав микробиоты кишечника и производство различных бактериальных метаболитов доказали свое огромное значение для здоровья хозяина, в том числе для ЦНС. Ось кишечник-мозг, которую можно определить как сложное взаимодействие между функцией желудочно-кишечной системы, включая кишечную нервную систему, активностью наших кишечных микробов и ЦНС, может влиять на развитие различных заболеваний головного мозга.
На гомеостаз тела может влиять патологический сдвиг в микробиоме и его измененный метаболизм, что способствует развитию различных неврологических и психоневрологических расстройств. Эти связанные с кишечным микробиомом заболевания ЦНС включают нейродегенеративные нарушения, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рассеянный склероз, а также депрессию и расстройства аутистического спектра. Таким образом, микрофлору кишечника можно рассматривать как важный фактор в развитии ЦНС и прогрессировании различных неврологических заболеваний.
Хотя золотым стандартом в анализе микробиоты является исследование фекального материала, мультиплатформенный анализ его метаболитов также может предоставить ценную информацию о состоянии микробиома. Более того, микробиом кишечника может стать новой потенциальной мишенью для лечения этих заболеваний. Профилактика дисбиоза кишечника с помощью пробиотиков также может обеспечить защиту от заболеваний, описанных выше. Сводка изменений микробиоты, наблюдаемых при неврологических заболеваниях, представлена в таблице 1.
Таблица 1. Изменения микробиоты при неврологических заболеваниях.
Литература:
Будьте здоровы!
ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ
Комментарии
Комментариев пока нет
Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.