опиоидные рецепторы головного мозга
Избранные вопросы молекулярной патологии для клинических ординаторов 2020
1. Понятие боли
Международная ассоциация по изучению боли (IASP) дала следующее определение понятию боль:
Боль — неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с истинным или потенциальным повреждением ткани или описываемое в терминах такого повреждения.
То есть боль, как правило, нечто большее, чем чистое ощущение, связанное с существующим или возможным органическим повреждением, поскольку обычно сопровождается эмоциональным переживанием.
Системная реакция проявляется комплексом реакций.
Как системная реакция организма боль состоит из 3-х процессов:
Ноцице́пция; ноциперце́пция; физиологи́ческая боль — это активность в афферентных (чувствительных) нервных волокнах периферической и центральной нервной системы, возбуждаемая разнообразными стимулами, обладающими пульсирующей интенсивностью. Данная активность генерируется ноцицепторами, или по-другому рецепторами боли, которые могут отслеживать механические, тепловые или химические воздействия, превышающие генетически установленный порог возбудимости. Получив повреждающий стимул, ноцицептор передаёт сигнал через спинной мозг и далее в головной. Ноцицепция сопровождается также самыми разнообразными проявлениями и может служить для возникновения опыта боли у живых существ.
Реакции, вызываемые ноцицепцией
Когда ноцицепторы стимулируются, они передают сигналы через сенсорные нейроны в спинном мозге. Эти нейроны высвобождают глютамат, главный нейромедиатор, который пересылает сигналы от одного нейрона к другому через синапсы. Если сигналы поступают в ретикулярную формацию и таламус, ощущение боли возникает в сознании в тупой, плохо локализуемой форме. Из таламуса сигнал может направляться в соматосенсорную кору головного мозга, и тогда боль локализуется более чётко и ощущается с более определёнными характеристиками. Ноцицепция может также вызывать менее определённые автоматические реакции, не зависимые от сознания, такие как бледность, потоотделение, брадикардию, гипотонию, головокружение, тошноту и обморок.
Термин «ноцицепция» был введен Чарльзом Скоттом Шеррингтоном, чтобы более чётко дифференцировать между физиологическим характером нервной активности при повреждении ткани и психологической реакцией на физиологическую боль. Слово «ноцицепция» происходит от латинских слов nocere — вредить и capere — брать, взять, принимать.
«Морфий». Как устроена опиатная зависимость?
Анна Петренко СПИД.ЦЕНТР
Влияние опиоидов на организм огромно и очень разнообразно. Как работает такая зависимость? Почему это происходит? Сайт СПИД.ЦЕНТР предлагает медицинский подстрочник к произведению.
Принцип действия
При впрыскивании одного шприца двухпроцентного раствора почти мгновенно наступает состояние спокойствия, тотчас переходящее в восторг и блаженство. И это продолжается только одну, две минуты. И потом все исчезает бесследно, как не было. Наступает боль, ужас, тьма. Весна гремит, черные птицы перелетают с обнаженных ветвей на ветви, а вдали лес щетиной ломаной и черной тянется к небу, и за ним горит, охватив четверть неба, первый весенний закат.
Михаил Булгаков, «Морфий»
Влияние опиоидов на организм огромно и очень разнообразно. Например, эти вещества одновременно вызывают обезболивание, эйфорию, седацию, угнетают дыхание, подавляют кашель и вмешиваются в работу эндокринной системы. А сами опиоидные рецепторы разбросаны по разным частям нервной системы и всего организма.
Это позволяет веществу оказывать множественные влияния на организм, причем на разных уровнях. Самые известные из этих влияний — обезболивание и чувство эйфории. Как же этот процесс происходит на самом деле?
Молекулярный уровень взаимодействия
Хроническое злоупотребление и зависимость
— Что тебя может вернуть к жизни? Может быть, эта твоя Амнерис — жена?
— О нет. Успокойся. Спасибо морфию, он меня избавил от нее. Вместо нее — морфий.
Михаил Булгаков, «Морфий»
Вдобавок к изменению работы мезолимбической системы, связанной с дофаминовым «поощрением» (VTA + NAc), мозг запоминает обстоятельства и среду, при которых это поощрение было получено. Такие условные ассоциации часто и приводят к тяге к подобным веществам, несмотря на мешающие обстоятельства.
Однако повторный прием наркотиков связан с прямолинейным использованием системы поощрения лишь на ранних стадиях. По мере усугубления состояния у человека появляется зависимость, которая сопровождается необходимостью принимать все более и более высокие дозы и восприимчивостью к симптомам отмены.
В таких случаях говорят, что развивается десенсибилизация (то есть сниженная способность реагировать). После чего для достижения того же фармакологического эффекта, что и раньше, потребителю оказывается нужно большее количество вещества.
Стоит отметить, что часто термины «толерантность» и «десенсибилизация» врачами употребляются как синонимы. Однако сейчас ученые стараются их разделить, настаивая, что десенсибилизация опиоидных рецепторов считается основным, но не единственным механизмом возникновения толерантности к морфину, возникающей в результате многочисленных нейроадаптивных изменений.
. Шорохов пугаюсь, люди мне ненавистны во время воздержания. Я их боюсь. Во время эйфории я их всех люблю, но предпочитаю одиночество. Избегаю оперировать в те дни, когда у меня начинается неудержимая рвота с икотой. Внешний вид: худ, бледен восковой бледностью.
Михаил Булгаков, «Морфий»
Опиоидную зависимость определяют как длительное заболевание, которое характеризуется навязчивым стремлением к употреблению опиоидных лекарств, даже если они больше не требуются с медицинской точки зрения.
Причина того, что человек становится зависим от опиоидов, многофакторна: играют роль и внешние факторы, и, по-видимому, генетическая предрасположенность.
Михаил Булгаков, «Морфий
Тут и герой, и автор имеют дело с так называемой поведенческой сенсибилизацией — явлением, развивающимся при отказе от наркотика. Современные наркоманы называю это состояние гораздо проще — тяга. Она-то в деталях и описана писателем в его самом откровенном рассказе.
— Ежегодно около 15 миллионов человек во всем мире злоупотребляют рецептурными опиоидами и героином, и эта цифра продолжает увеличиваться.
— Всего за несколько лет, с 1997 по 2011 год, количество человек, обратившихся за лечением зависимости от опиоидных обезболивающих, увеличилось на 900 %.
— Четверо из пяти потребителей героина изначально злоупотребляли опиоидными обезболивающими.
— Только в США в 2016 году передозировка рецептурными опиоидами привела к 20 000 смертельных исходов.
— Хроническая зависимость от опиоидных обезболивающих развивается у 3,27—11,5 % пациентов.
Почему так сложно бросить?
Итак, после побега из Москвы из лечебницы доктора. Тут я вспомнил все. холодные коридоры. пустые, масляной краской выкрашенные стены. и я ползу, как собака с перебитой ногой. чего-то жду. Чего? Горячей ванны. Укольчика в 0,005 морфия? Дозы, от которой, правда, не умирают. но только. а вся тоска остается, лежит бременем, как и лежала. Пустые ночи, рубашку, которую я изорвал на себе, умоляя, чтобы меня выпустили?
Михаил Булгаков, «Морфий»
Основной механизм тяги задействует дофаминергический путь из VTA и глутаматергические пути из префронтальной коры, все они оканчиваются в прилежащем ядре.
Некоторые из наиболее тяжелых симптомов отмены опиоидов обусловлены изменениями в другой важной мозговой системе: голубом пятне, нейроны которого синтезируют норадреналин. Этот нейромедиатор ассоциирован с контролем бодрствования, дыхания, кровяного давления и общим тонусом организма. Когда молекулы опиоидов связываются с μ-рецепторами голубого пятна, они подавляют высвобождение норадреналина, и это приводит к сонливости, замедлению дыхания и снижению давления. Однако при отсутствии супрессивного действия опиоидов проявляются такие симптомы как дрожь, беспокойство, мышечные спазмы и диарея. Кстати, теперь вы легко сможете и понять, почему классическая триада симптомов при передозировке опиоидами состоит из комы, миоза и угнетения дыхания: это связано с расположением опиоидных рецепторов в организме. При таком остром состоянии (в первую очередь при проблемах с дыханием) чаще всего используют налоксон, антагонист опиоидных рецепторов, который зачастую спасает человеку жизнь.
Опиоиды быстро выводятся, но мозг в процессе отмены наркотика медленно и мучительно пытается вернуться в исходное состояние.
Для пациентов, неспособных побороть зависимость, одним из самых распространенных средств во всем мире в настоящее время является заместительная поддерживающая терапия опиоидами (ЗПТ), проводимая под контролем врачей.
Последние полвека для этих целей чаще всего применяют синтетический опиоид метадон, который вводят вместо того препарата, что привык использовать зависимый. Ведутся исследования и других методов, например, терапии с применением окситоцина, однако до рынка эти препараты пока не дошли.
В России заместительная терапия метадоном запрещена. По заявлением Минздрава, «лечение опийной наркомании построено на принципе индивидуального подхода к больному, внимательного и детального изучения особенностей клинической картины заболевания, строгого дифференцирования в подборе лечебных средств и в построении лечебной программы. При этом применяются методы с полным отказом от потребления наркотических средств, которые, в отличие от ЗПТ, являются патогенетической терапией опийной наркомании».
Клеточные и молекулярные механизмы наркотической зависимости
Аннотация
Нейробиология аддикций
Наркотическая зависимость является сложным затяжным патологическим процессом, происходящим в мозге и регулирующимся генетическими факторами, эволюционными и факторами окружающей среды. Наиболее достоверным и воспроизводимым открытием в исследовании наркотической зависимости стало то, что злоупотребление наркотическими веществами (далее: НВ) активирует мезолимбическую дофаминергическую систему, которая усиливает как фармакологические, так и естественные источники системы вознаграждения. Мезолимбическая система состоит из дофаминергических нейронов, находящихся в вентральной покрышечной области (VTA), и их аксонов, находящихся в терминальных областях прилежащего ядра (лат. nucleus accumbens ) и в префронтальной коре. Опиоиды, алкоголь, никотин, каннабиноиды и психостимуляторы — все они действуют на эту систему с целью увеличения синаптических уровней дофамина (DA). Эти вещества имеют специфические рецепторы в головном мозге, и возрастание уровня дофамина в мезолимбической системе является конечным эффектом их действия. Рецептор-опосредованная активность — это основной принцип работы любых химических медиаторов. Химические медиаторы — это регуляторные макромолекулы, обычно белки. У рецепторов есть 2 основные функции: распознавание и трансдукция. Соответственно, каждый рецептор имеет 2 домена: лиганд-связывающий и эффекторный домен. Лиганд-связывающий домен имеет гидрофильный и липофильный участки, а также обычно является гетерополимером. Присоединение лиганда вызывает изменение в четвертичной структуре рецептора. Рецепторы имеют разнообразные эффекторные механизмы, из которых наиболее распространены четыре типа:
Опиоидная зависимость
Было предложено несколько механизмов для объяснения опиоидной зависимости.
Гипотеза цАМФ
Изменения в проводимости ионов
Активация опиоидных рецепторов может изменять проницаемость мембран для ионов калия. Активация протеинкиназы С может ослаблять активность опиоидных рецепторов и влиять на ионную проводимость.
Изменения в эндогенных лигандах
Пластичность нейронных цепей
Роль переносчика глутамата
Системы других нейромедиаторов
В развитие неонатальной устойчивости к морфину вовлечен рецептор эндотелина А. In vitro отмена опиоидов спровоцировала опиоид-чувствительный катионный ток, опосредованный ГАМК переносчиком-1 (GAT-1). GAT-1 может стать целью для терапии, ослабляющей проявления синдрома отмены. Также было обнаружено, что субстанция P (SP) способна изменять экспрессию устойчивости к опиатам и синдрома отмены у грызунов.
Алкогольная зависимость
ГАМК-ергическая система
Глутаматергическая система
Алкоголь снижает передачу в NMDA-рецепторах глутамата. Было замечено, что экспрессия определенных субъединиц рецепторов NMDA в коре увеличена у людей с алкогольной зависимостью. Отклонения в работе NMDA-рецепторов (оцениваемые по ответу на кетамин) могут способствовать субъективному ответу на прием этанола и увеличивать риск развития алкоголизма.
Серотонинергическая система
Низкие уровни 5-гидроксииндолуксусной кислоты (CSF HIAA) в ликворе ассоциируются с быстрым развитием алкоголизма, агрессивностью и сильной импульсивностью. Существуют данные, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs) — циталопрам и флукостеин — уменьшают потребление алкоголя. Плотность переносчиков серотонина была ниже в коре алкоголиков (в периколенной и передней поясной коре).
Дофаминергическая система
Хроническое употребление алкоголя было связано с уменьшением активности мезостриальной дофаминергической системы у грызунов и концентрации дофамина и его метаболитов у пациентов-алкоголиков. Снижение функции дофаминергической системы привело к компенсаторным адаптационным изменениям D2-рецепторов (гиперчувствительность и увеличение их количества). Алкоголезависимые пациенты, у которых произошел ранний срыв, имели низкий уровень дофамина и повышенное количество D2-рецепторов. Было предложено использовать этот показатель как биологический маркер риска раннего рецидива у пациентов, страдающих хроническим алкоголизмом. Полногеномный поиск ассоциаций полиморфизма генов нейромедиаторов у алкоголиков-европиоидов показал значительное преобладание полиморфизма гена D2-рецептора (DRD2 TaqI B1 аллель).
Эндоканнабиноидная система
Хронический алкоголизм приводит к снижению количества CB1-рецепторов эндоканнабиноидной системы и их проводящей сигналы системы, а также вызывает увеличение эндогенных каннабиноидов: арахидонилэтаноламида и 2-арахидоноилглицерола. Удаление рецептора CB1 блокирует добровольное потребление алкоголя у крыс. Также антагонист CB1, SR141716, снижает потребление алкоголя среди грызунов.
Система глицина
Рецепторы глицина (GlyR) в прилежащем ядре могут выступать в качестве мишеней для алкоголя при его действии на мезолимбическую дофаминергическую систему. Глицин и стрихнин изменяют внеклеточную концентрацию дофамина в прилежащем ядре, вероятно, через активирование и ингибирование GlyR. Глицин и стрихнин обоюдно влияют на потребление алкоголя среди самцов крыс линии Вистар, в большей степени предпочитающих алкоголь.
Протеомика алкоголизма
Пероксиредоксин, креатинкиназа, белки, связывающие жирные кислоты, — это некоторые белки, экспрессия которых повышена у хронических алкоголиков. Экспрессия синуклеина, тубулина, енолаз, напротив, понижена. Эти белки связаны с нейродегенерацией при хроническом алкоголизме, а некоторые из них совпадают с изменениями при болезни Альцгеймера.
Никотиновая зависимость
Холинергическая система
Никотин воздействует на никотинзависимые холинорецепторы. Разные комбинации альфа и бета субъединиц образуют рецепторы с различным ответом на агонистов и антагонистов. Чувствительность рецептора к агонистам и антагонистам зависит от субъединиц, входящих в состав рецептора. При стимуляции никотиновых рецепторов никотином происходит отключение рецептора. Таким образом, дофаминергическая стимуляция нейронов мезолимбической системы прекращается довольно быстро после воздействия низкой концентрацией никотина. Следовательно, эффекты никотина саморегулируются, и его влияние на поведение не так выражено, как у кокаина. Количество участков связывания изменяется при постоянном употреблении никотина. При отмене никотина у крыс активируется аденилатциклаза в миндалевидном теле. Аденилатциклазная активность стимулируется кальций-кальмодулиновой системой (как и в случае опиоидной и каннабиноидной абстиненции).
ГАМК и метаботропные рецепторы глутамата
2-метил-6-(фенилэтинил)-пиридин (MPEP), антагонист метаботропного рецептора глутамата подтипа 5 (mGluR5), уменьшил потребление никотина крысами. Таким образом, соединения, увеличивающие ГАМК-ергическую передачу, и mGluR5 антагонисты глутаматных рецепторов могут быть использованы в качестве препаратов, направленных против курения.
Опиоидергическая система
24-часовое воздержание от приема никотина вызвало значительное увеличение уровня мРНК препроэнкефалинов в гиппокампе и полосатом теле. При предварительном назначении мекамиламина крысам данные эффекты были заблокированы. Предполагается, что опиоидная система мозга вовлечена в передачу сигнала никотина и в возникновение синдрома отмены.
Кокаиновая зависимость
Моноаминергическая система
Кокаин является ингибитором транспортеров моноаминов, особенно дофамина, а также оказывает небольшой эффект на транспортеры серотонина и норадреналина. В исследовании Hall 2004 года было видно, что мыши с нокаутом гена переносчиков дофамина продолжили получать удовольствие при употреблении кокаина. Так, были созданы мыши с нокаутом генов переносчиков серотонина и норадреналина. При нокауте генов переносчиков и дофамина, и серотонина система вознаграждения не активировалась при потреблении кокаина. При нокауте генов переносчиков серотонина и норадреналина у мышей, наоборот, наблюдалась повышенная активация системы вознаграждения.
Роль каннабиноидов в употреблении кокаина
Агонисты каннабиноидов, HU210, провоцируют повторное употребление кокаина после отказа от наркотика. Антагонисты каннабиноидных рецепторов предотвращают рецидив. Селективный антагонист CB1-рецепторов, SR141716A, ослабляет рецидив, вызванный повторным воздействием на связанные с кокаином раздражители или прием кокаина.
Эффект на транскрипционный фактор FosB
Каннабиноидная зависимость
Каннабис воздействует на рецепторы каннабиноидов CB1 (центральные) и CB2 (иммунные клетки). CB1-рецепторы ингибируют аденилатциклазу и кальциевые каналы, активируют калиевые каналы и митоген-активируемую протеинкиназу. Острые эффекты каннабиноидов и развитие устойчивости опосредовано рецепторами, связанными с G-белками. Для исследования метаболизма печени при устойчивости к дельта-9-тетрагидроканнабинолу лабраторным животным предварительно вводили SKF-525A (микросомальный ингибитор ферментов) или фенобарбитал (микросомальный усилитель ферментов). Полученные данные позволили предположить (но не окончательно продемонстрировать) метаболический механизм развития устойчивости. Было обнаружено, что литий предотвращает синдром отмены каннабиса (повышенная экспрессия Fos-белков в окситоцин-иммунореактивных нейронах, а также увеличение экспрессии мРНК окситоцина и концентрации окситоцина в периферической крови). Эффекты лития ослабевали при систематическом превентивном назначении антагонистов окситоцина. Открытие молекулярных механизмов наркотической зависимости привело к идентификации лигандов, которые могут быть надежными вариантами для лечения. Таблица 3.
Развивающиеся стратегии лечения
Заключение
Основной конечный механизм действия наркотических веществ связан с дофамином в лимбической системе. Постоянное употребление наркотиков ведет к молекулярным изменениям во многих нейромедиаторных системах, и, таким образом, различные системы нейромедиаторов вовлечены в развитие зависимости от одного конкретного наркотика. Изучение нейробиологической основы аддиктивных процессов позволяет лучше понять существующую фармакотерапию и в будущем приведет к развитию новых и более эффективных способов лечения. Перевод: Владислав Ледовский Редакция: Николай Лисицкий, Телли Мурадова, Алиса Скнар Таблицы и обложка: Cornu Ammonis
Опий — основа для больше, чем двадцати алкалоидов, вещество, вызывающее физическую и психологическую зависимость. Опиоиды связываются с опиоидными рецепторами головного мозга, стимулируя выброс эндорфинов. Опиоидная зависимость возникает из-за изменений опиоидных рецепторов. На физиологическом уровне это — внутриклеточные изменения, которые начинают происходить уже после употребления первых четырех доз. Устойчивая зависимость формируется дольше, при постоянном связывании рецепторов. В этом случае, если опиоиды перестают поступать в организм, развивается синдром отмены. Чем дольше человек употребляет опиоиды, тем более сильным является абстинентный синдром при отказе от них.
Причины зависимости
Формируется под влиянием:
При использовании опиоидов в медицинских целях, но без контроля со стороны врача человек становится зависимым от них.
Заболевание развивается очень быстро: человек испытывает сильное желание продолжать прием препарата. На этом фоне повышается толерантность: доза, необходимая для достижения эйфории, постепенно увеличивается.
Синдром отмены после двух-четырех первых доз уже заметен, выражен. По симптоматике он схож с легким гриппом: общее недомогание, головная боль, суставные боли и т.п. Если прием наркотика не прекращается, симптомы синдрома отмены становятся более тяжелыми.
Профессиональная наркологическая помощь, анонимно и надежно. Берем сложные случаи.
Психологическая зависимость формируется несколькими факторами:
Абстинентный синдром
Зависимый от опиоидов человек нуждается в постоянном употреблении наркотика, чтобы сохранять нормальное самочувствие. В среднем промежуток между приемами доз составляет 6-8 часов. Симптомы нарастают постепенно, начинаются через 8 часов после приема дозы, усиливаются ко второму или третьему дню до максимума и сохраняются на таком уровне до 10 дней. После этого проявления абстинентного синдрома симптомы начинают слабеть. При синдроме отмены развиваются:
При удовлетворительном состоянии здоровья, если у пациента нет тяжелых сопутствующих заболеваний, абстинентный синдром не опасен, он не приводит к летальному исходу. Его отдельные симптомы могут сохраняться месяцами (нарушения сна, желание получить новую дозу наркотика, изменение температуры тела и т.п.). Новая доза наркотика полностью снимает симптомы абстиненции, но она же запускает механизм зависимости снова.
Лечение опиоидной зависимости
Проводится в условиях медицинского центра с участием нарколога. На начальном этапе направлено на снятие абстинентного синдрома и преодоление зависимости.
Снятие абстиненции. В США для этого используется метадон, но в России его применение или использование других опиатных анальгетиков для ослабления симптомов абстинентного синдрома запрещено. Вместо них для облегчения состояния пациента используют транквилизаторы, антидепрессанты, нейролептики, неопиатные анальгетики. Дополнительно применяется симптоматическое лечение, поддерживающая терапия. В тяжелой фазе абстиненции пациент должен находиться под контролем врачей. Наркологи медцентра «НаркоДок» рекомендуют госпитализацию в стационар, где пациент точно не сможет достать опиоидные препараты, а течение абстиненции будет контролироваться медицинским персоналом.
Лечение. Для лечения используется опиоидный антагонист налтрексон. Он конкурентно связывается с опиоидными рецепторами, подавляя зависимость от опиоидов, ослабляя ее. Препарат на основе налтрексона принимается пациентом регулярно, в течение нескольких месяцев. Программу поддерживающей терапии формируют, учитывая состояние здоровья пациента, стадию развития зависимости, уровень толерантности к опиоидам и т.п. В ее состав включают:
Лечение зависимости после снятия абстинентного синдрома длится несколько месяцев. После основного этапа терапии важно, чтобы пациент мог проходить реабилитацию, консультироваться с наркологом и психотерапевтом. В этом случае период ремиссии переходит в полный отказ от наркотиков.
Профессиональная наркологическая помощь, анонимно и надежно. Берем сложные случаи.