Гемостатическое действие что это
Современные гемостатические материалы в хирургии
Стенограмма лекции
Общая продолжительность: 20:01
Оксана Михайловна Драпкина, секретарь межведомственного Научного Совета по терапии РАМН, доктор медицинских наук, профессор:
— Мы приступаем к новой секции – секции хирургической. Лекция в этой секции будет единственной: «Современные гемостатические материалы в хирургии». Шрайнер Игорь Владимирович. Пожалуйста.
Игорь Владимирович Шрайнер:
— Необходимость достижения адекватного гемостаза во время операции – это необходимость, с которой сталкивается хирург с момента начала операции до самого конца. В принципе, и в первые сутки раннего послеоперационного периода.
В современной хирургии растет количество оперативных вмешательств на органах, которые могут вызвать активное кровотечение (операции на сердце, сосудах, паренхиматозных органах, печени, поджелудочной, почках). Применение традиционных методов гемостаза (механический, термический гемостаз) могут приводить не только к недостижению гемостаза, но и к развитию серьезных осложнений.
На смену им приходят новые приемы местного гемостаза: химический и биологический гемостаз.
Какие же нужно выработать требования к новым гемостатическим средствам местного действия? Это аппликационные средства.
Можно выделить несколько механизмов химического гемостаза.
Гигроскопический. Механизм довольно понятный: за счет активного впитывания гемостатическим материалом воды и низкомолекулярных веществ в области дефекта сосудов возникает повышенная концентрация факторов свертывания, форменных элементов, что способствует достижению гемостаза.
Адгезивный эффект – это повышенная способность фиксировать на себе форменные элементы крови, а также белки-прокоагулянты на своей поверхности.
Вазоконстрикторный механизм понятен сам по себе.
Участие факторов коагуляции – то есть достижение биологического гемостаза.
Многие средства гемостаза имеют чаще всего смешанный характер.
Современные гемостатики – довольно широкий спектр препаратов. Современными их можно назвать условно, потому что это чаще всего препараты, которые начали использовать для этого в последние годы, хотя известны они сами по себе давно. Это факторы свертывания: тромбин, фибрин и синтетические клея.
К традиционным гемостатическим средствам можно отнести материалы на основе желатина, целлюлозы и коллагена. Существуют несколько дополнительных видов гемостатиков. Это альгинаты и воск.
Как мы видим, гемостатики имеют широкий спектр воздействия на каскад свертывания и могут воздействовать на все его этапы. Это позволяет достигать адекватного гемостаза почти в любых ситуациях при комбинированном использовании этих средств.
Наиболее известным и давно используемым традиционным гемостатическим средством является коллаген. Являясь структурным белком организма, он первым встает при кровотечении на пути крови и форменных элементов. Контактирует с ними в субэндотелиальном слое, вызывая их адгезию, дегрануляцию тромбоцитов. Действует прокоагулянтно.
Данный механизм был перенесен и на применение коллагена как местного гемостатика. Кроме того, при использовании губки данный материал может вызывать и гемостаз за счет гигроскопического эффекта.
Данные гемостатические материалы производятся из дермы крупного рогатого скота.
Существуют различные формы выпуска коллагена, которые позволяют активно использовать его в различных ситуациях: от растворов и порошков до губок и паст. Часто имеются комбинации коллагена с различными веществами. Это могут быть как антибактериальные вещества, так и гемостатические (позволяющие усилить эффективность коллагеновых препаратов в 4-5 раз). Это тромбин, фибрин, о чем я скажу позже.
Коллаген эффективен при капиллярном кровотечении из мягких тканей. Использовать его без каких-либо дополнительных комбинаций на паренхиматозном, венозном кровотечении неэффективно. Именно в этой группе кровотечений он эффективен по сравнению с тампонированием марлей (физическим методом гемостаза). Позволяет достичь остановки кровотечения в 1,5-2, иногда 3 раза быстрее.
Оксана Драпкина: Игорь Владимирович, в какой форме должен быть коллаген? Это губка? Что она из себя представляет? Или есть разные формы?
Игорь Шрайнер: Как я уже говорил, существуют различные формы препаратов. Наиболее распространенная – это все-таки губка за счет дополнительного гигроскопического эффекта.
Оксана Драпкина: Губка, наверное, не очень удобна? Она же не рассасывается?
Игорь Шрайнер: Во-первых, сам по себе коллаген плохо поддается рассасыванию и способствует в дальнейшем формированию плотных рубцовых изменений в области его наложения.
Во-вторых, сама по себе губка не всегда помогает остановить кровотечение, потому что форма раны, глубина раны бывает разной. Это трудно сделать с губкой. Более эффективным в этой ситуации является или использование каких-то жидких форм других препаратов (с коллагеном это невозможно)…
Оксана Драпкина: Или порошок.
Игорь Шрайнер: Да, или порошковые материалы.
Оксана Драпкина: В хирургии это, в принципе, большая проблема? Проблема остановки кровотечения – это вообще проблема в хирургической практике?
Игорь Шрайнер: Это проблема при больших и серьезных операциях, чаще всего сопровождающихся кровотечением. Онкологические операции, операции на печени. Не всегда достичь просто какой-то коагуляции. Прошиванием, перевязыванием сосудов достичь гемостаз невозможно. Конечно же, эти материалы активно используются.
Оксана Драпкина: Извините, что прервала.
Игорь Шрайнер: Я думаю, сейчас любая крупная онкологическая операция требует дополнительного использования…
Оксана Драпкина: Гемостатических препаратов.
Игорь Шрайнер: Да. Это значительно снижает риск проблем послеоперационного периода (кровотечений) и, соответственно, риск осложнения.
Следующим традиционным гемостатическим средством можно назвать желатин. Механизм его действия не до конца ясен. Скорее всего, из возможных механизмов выделяют чаще всего повреждение самих тромбоцитов при контакте с желатином и высвобождение факторов свертывания. Также при использовании формы «губка» возможен гигроскопический эффект.
Основным положительным моментом в использовании желатина является возможность его полной деградации в течение 4-6 недель.
Он также эффективен при капиллярном кровотечении в мягких тканях. Часто по своей эффективности или сопоставим, а в некоторых случаях и превосходит производные коллагена. Эффективность использования желатина усиливается в комбинации с другими гемостатическими средствами.
Как гемостатическое средство активно используется окисленная регенерированная целлюлоза. Механизм действия ее достаточно разнообразен. Она как адсорбирует и фиксирует на себе факторы свертывания и тромбоциты, так и за счет низкого РН целлюлозы вызывает вазоконстрикцию в зоне ее наложения.
Чаще всего она используется в виде тканевых пластинок. Это удобная форма, потому что она более мягкая в отличие от губки и позволяет поместить ее на ране любой конфигурации.
Полностью распадается через 1-3 недели. Однако в связи с риском возникновения гранулем в этой области во многих рекомендациях говорится о необходимости ее удаления после достижения гемостаза.
Это достаточно эффективное гемостатическое средство. Оно превосходит эффективность коллагена и желатина. Помогает достигать гемостаз не только при капиллярном и паренхиматозном кровотечении, но и при венозном и артериальном. Используется на операциях, сопровождающихся выраженным кровотечением (матки, костей, после резекции печени, почек).
Также длительно используемым средством является комбинация альбумина и глутаральдегида. Механизм его действия связан с образованием связей между альбумином и раневой поверхностью (механическое закрытие дефекта сосудов). Именно это механическое воздействие позволяет достигать гемостаза в независимости от коагуляционного статуса пациента.
Часто применяется в сердечно-сосудистой хирургии при кровотечениях из сосудистых анастомозов в месте пункций, когда у пациентов возможно использование препаратов ацетилсалициловой кислоты, гепарина, и где нужно именно механическое закрытие дефектов.
Также к гемостатическим средствам, используемым интраоперационно, можно отнести тромбин. Используется как тромбин бычий, так и рекомбинантный тромбин человека. Оба показывают высокий гемостатический эффект, хотя тромбин бычий вызывает высокий иммунный ответ и выработку антител. Это ограничивает его повторное использование.
Хочется заметить, что наиболее большое количество случаев описанных осложнений при использовании местных гемостатиков связано с местным использованием тромбина. Его попадание в кровоток вызывает серьезные коагулопатии.
Как комбинация: тромбин и желатин. Это эффективная и широко используемая комбинация, где матрица желатина и тромбиновое покрытие. Эффективно снижает кровопотерю после резекций печени. Активно используется в сосудистых операциях. Эффективность именно этой комбинации доказана в рандомизированных, контролируемых исследованиях, где она доказанно снижала объем кровопотери и объем гемотрансфузии.
Наиболее сейчас обсуждаемый, используемый материал – это фибриновый клей. Механизм понятен. Это непосредственно образование фибринового сгустка в месте нанесения препарата. Для достижения гемостаза и его продления комбинируется с антифибринолитическими препаратами: транексамовая кислота, апротинин. Для фибринового клея возможна контролированная регуляция скорости образования фибринового сгустка за счет разных концентраций тромбина в этой смеси.
Другим комбинированным препаратом является комбинация коллагена и фибриногена. Это чаще всего коллагеновая губка с покрытием из фибриногена. Превосходит по эффективности большинство вышеназванных препаратов.
При резекциях печени это можно назвать эталонным препаратом гемостаза. Его изучали во многих рандомизированных исследованиях после резекции печени, где была доказана его эффективность. Все остальное, что используется в этой области, именно сравнивается с эффективностью этих препаратов.
Синтетические клея – понятно: механическая герметизация сосудов (дефектов в них). Это как цианоакрилатные клея, так и полимеры полиэтиленгликоля.
Немножко хочется сказать о местном применении системных препаратов. Это часто используется в нашей практике.
Остановить кровотечение данные препараты не могут, однако исследования показали, что при рутинном плановом использовании этих препаратов в таких сопровождающихся большой кровопотерей операциях, как эндопротезирование суставов, сердечно-сосудистая хирургия, применение транексамовой кислоты, апротинина значимо позволяет снизить кровопотерю и объем дальнейшей гемотрансфузии.
Из современных препаратов, которые выходят на арену местных гемостатических терапий, хочется отметить появляющееся большое количество сообщений и исследований с новыми препаратами полисахаридами по своей структуре. Это хитин и его производное – хитозан.
Вызывая активный адгезивный эффект за счет ионного взаимодействия между положительным зарядом полимера и отрицательным зарядом клеточной мембраны эритроцита, они обеспечивают формирование сгустка в области дефекта сосуда.
Как положительный момент также выявляется, что их действие в связи с механизмом не связано с классическими путями свертывания. Это помогает хирургам использовать их у пациентов с нарушениями свертываемости и дисфункцией тромбоцитов.
Эти препараты более эффективны, чем окисленная целлюлоза. Соответственно, более эффективны, чем такие традиционные препараты, как желатин, коллаген. Имеют сопоставимую эффективность с препаратом «Тахокомб» (препаратом коллагена и фибриногена). Даже выше его эффективность в компрометированных группах – то есть, в экспериментальных, у гепаризинированных животных.
Возможно создание микрокристаллической сыпучей формы препаратов, позволяющих останавливать кровотечение в сложных местах пункций сосудов.
Не только сами препараты модернизируются, но и их формы и механизмы. Кроме непосредственно адгезивного эффекта, создаются препараты, которые за счет своей физической структуры (это препараты микропористой полисахаридной гемосферы) адсорбируют воду, низкомолекулярные вещества, концентрируя на своей поверхности белковые факторы свертываемости, тромбоциты, другие форменные элементы крови, тем самым усиливая механизм свертывания.
Именно порошковая форма выпуска позволяет покрывать эти препаратом глубокие и сложные поверхности.
Появляются единичные сообщения о новых возможностях гемостатической терапии. Это дозированное высвобождение гемостатических препаратов: создание гемостатического материала с внедренными в него микросферами, в которых находится либо тромбин, либо окисленная регенерированная целлюлоза. Они не сразу проявляют свой гемостатический эффект, а по мере разрушения материала.
Достаточно зарекомендовавший себя подход: создание комбинированных препаратов, действующих на различные этапы гемостатического каскада. Одним из таких препаратов, производимых у нас в стране, является препарат «Альгигемостат». Это гемостатическое средство местного действия, выпускаемое в виде порошка.
В его состав входят альгинаты кальция, эпсилон-аминокапроновая кислота, экстракт коры дуба, хлоргексидин.
Альгинат кальция – это хорошо зарекомендовавший себя как раноочищающее, ранозаживляющее средство препарат. Именно во время использования его как ранозаживляющего средства отмечен его выраженный гемостатический эффект.
Кроме того, кальциевая соль альгината позволяет поддерживать высокую концентрацию кальция в зоне кровотечения. Этот препарат эффективен при капиллярных кровотечениях из мягких тканей.
Дополнительные компоненты «Альгигемостата» позволяют усилить эффект альгината кальция. Это эпсилон-аминокапроновая кислота, которая, являясь ингибитором фибринолиза, препятствует разрушению образовавшегося фибринового сгустка. Экстракт коры дуба вызывает частичную коагуляцию белков плазмы, тем самым также стимулируя гемостатический каскад. Добавление хлоргексидина – антибактериального препарата – препятствует дальнейшему инфицированию области наложения гемостатического средства. Это немаловажно при остановке кровотечения из глубоких ран, где невозможно адекватное удаление элементов инфицирования.
Можно назвать такие показания к применению «Альгигемостата».
Преимуществом «Альгигемостата» по сравнению с другими гемостатическими средствами можно назвать комбинированное воздействие на различные этапы гемостатического каскада.
Кроме того, форма его выпуска, как я уже указывал раньше для других препаратов – порошковая. Это позволяет увеличить адгезивные свойства гемостатика, препятствовать его смыванию кровью или экссудатом в дальнейшем в течение раневого процесса, позволяет наносить препарат на раневые поверхности любой конфигурации.
Также в отличие от препаратов в виде губки или пластинки позволяет дополнительно наносить препарат при неэффективности той дозы, которую мы уже применили. Все это позволяет эффективно останавливать кровотечения и достигать необходимого гемостаза.
В заключение хотел бы сказать, что, несмотря на такой большой спектр препаратов, все равно их использование является дополнительным к другим механическим методам гемостаза и не является панацеей от кровотечений. Сначала надо попытаться достичь механический гемостаз, а уже потом применять гемостатические средства.
Гемостатические средства
Гемостатические средства — лекарственные средства, способствующие остановке кровотечений. Все гемостатики, в зависимости от механизма действия, подразделяются на три большие группы:
Рисунок 1 | Классификация гемостатиков.
1. Ингибиторы фибринолиза.
В клинической практике широкое распространение получили две группы препаратов ингибиторов фибринолиза: естественные ингибиторы фибринолиза (апротинин и его аналоги) и синтетические ингибиторы фибринолиза (аминокапроновая кислота, аминометилбензойная кислота, транексамовая кислота).
Апротинин — полипептид, получаемый из легких, поджелудочной и околоушной желез крупного рогатого скота, действующий аналогично α2-антиплазмину. Апротинин разрушает свободный плазмин, практически не взаимодействует со связанным плазмином, а также угнетает активацию тромбоцитов. Являясь сериновой протеазой, апротинин блокирует калликреин-кининовую систему путем разрушения калликреина, снижает активность отдельных протеолитических ферментов, таких как: трипсин, химотрипсин, кининогеназа. Изначально препарат был включен в рекомендации по лечению острого панкреатита и панкреонекроза, однако не подтвердил свою эффективность, и показания к его применению были пересмотрены.[1]
Аминокапроновая кислота – 6-аминогексановая кислота — синтетическое производное лизина. Присоединяясь к лизин-связывающему участку плазминогена, аминокапроновая кислота обратимо блокирует процесс фибринолиза, снижает активность стрептокиназы, урокиназы, тканевых киназ, калликреина, трипсина и гиалуронидазы. Аналогичным фармакологическим эффектом обладает производное аминокапроновой кислоты — аминометилбензойная кислота, отличающаяся улучшенной фармакокинетикой. Аминокапроновая кислота снижает активность тромболитических препаратов и может быть использована для нейтрализации их эффекта.
Транексамовая кислота — транс-4-(аминометил)-циклогексанкарбоновая кислота — обратимо блокирует эффект плазминогена, адгезию лейкоцитов и тромбоцитов на поверхность тромба за счет конкурентного ингибирования активатора плазминогена. Оказывает противоаллергическое и противовоспалительное действие посредством подавления образования кининов и других активных пептидов, участвующих в аллергических и воспалительных реакциях. По мощности антифибринолитического действия транексамовая кислота значительно превосходит аминокапроновую кислоту. Активность препарата в плазме сохраняется на протяжении 7-8 часов, в тканях — до 17 часов.[2]
У больных с высоким риском массивной кровопотери в плановой хирургии (сердечно-сосудистая хирургия, травматология и ортопедия, трансплантология) применение ингибиторов фибринолиза уменьшает интраоперационную кровопотерю и снижает потребность в трансфузии донорской крови. На протяжении 20 лет проводилось множество исследований, результаты которых были неоднозначны: мнения склонялись то в пользу апротинина, то в пользу синтетических производных лизина.
В 2007 году компания Bayer завершила исследование BART (Blood conservation using antifibrinolytics in a randomized trial), в котором было изучено действие апротинина у кардиохирургических больных высокого риска. Исследователи выявили большой риск летальных исходов и осложнений при использовании апротинина. В группе апротинина количество больных с массивной кровопотерей было несколько меньше, но 30-дневная летальность на 50% превышала аналогичный показатель в других группах.[3]
После публикации результатов BART компания Bayer уведомила Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) о намерении изъять апротинин с рынка. Показания к назначению были пересмотрены, и препарат был исключен из списка безопасных лекарственных средств.
Огромный мета-анализ позволил сделать вывод, что транексамовая кислота обеспечивает такое же снижение периоперационной трансфузии, какое наблюдается при использовании апротинина, но более безопасна. Согласно рекомендациям Европейского общества анестезиологов по ведению пациентов с массивной периоперационной кровопотерей (2013 г.), при массивном кровотечении рекомендуется применение транексамовой кислоты (20-25 мг/кг); она может быть введена повторно или применяться в виде пролонгированной инфузии (1-2 мг/кг/ч).[4]
2. Препараты, усиливающие свертывание крови
Среди средств, повышающих скорость свертывания крови, выделяют: средства системного действия и для местного применения. К препаратам системного действия относят непрямые коагулянты (фитоменадион, менадиона натрия бисульфит) и коагулянты прямого действия (факторы свертывания: концентрат протромбинового комплекса, эптаког альфа).
Менадиона натрия бисульфит — синтетический водорастворимый аналог витамина К3. Субстратно стимулирует витамин K-редуктазу, активирующую витамин К и обеспечивающую его участие в печеночном синтезе витамин K-зависимых плазменных факторов гемостаза (II, VII, IX, X). Фитоменадион является синтетическим структурным аналогом витамина К1, обладает большей активностью и более ранним началом реализации эффектов (через 6-10 часов после перорального применения, против 18-24 часов у менадиона натрия бисульфита). Данная группа препаратов показана для коррекции нарушений системы гемостаза, вызванных дефицитом витамина К1, передозировкой антикоагулянтов непрямого действия (варфарина), а также для предоперационной профилактики кровотечений.
Концентрат протромбинового комплекса (КПК) — лекарственный препарат, содержащий факторы II, VII, IX, X, а также следовые концентрации антитромбина III, гепарина, протеинов С и S. Основным показанием к применению КПК служит коррекция приобретенного дефицита витамин К1-зависимых факторов в экстренных ситуациях (кровотечение, экстренная операция). Помимо этого, КПК широко используется как средство для лечения и профилактики кровотечений у пациентов с врожденным дефицитом одного из К1 зависимых факторов свертывания (врожденная гипопротромбинемия, врожденный дефицит фактора Стюарта – Прауэра).[5]
Эптаког альфа — рекомбинантный активированный VII фактор свертывания. Механизм действия препарата заключается в прямой активации фактора Х на поверхности активированных тромбоцитов. Это вызывает «тромбиновый взрыв» независимо от имеющейся концентрации факторов VIIIa и IXa. В результате образуется стабильный фибриновый сгусток. Считается, что эптаког альфа инициирует гемостаз только в месте повреждения ткани и не вызывает системной активации механизмов свертывания. Препарат был разработан для лечения кровотечений и проведения хирургических вмешательств у пациентов с наследственной или приобретенной гемофилией и высоким титром ингибитора факторов свертывания VIIIa или IXa. Его применение у пациентов с массивным кровотечением можно сформулировать согласно рекомендациям ESA (2013): «Применение рекомбинантного фактора VII возможно только при кровотечениях, которые не могут быть устранены хирургическими методами или путем комплексной гемостаз-корригирующей терапии». Необходимо серьезное обоснование для применения данного препарата [6].
3. Местные гемостатики
Местные гемостатики используются для остановки капиллярных и паренхиматозных кровотечений преимущественно в неотложной хирургии и стоматологии. Данная группа включает в себя широкий спектр препаратов с различным механизмом действия.
Препараты на основе желатина, получаемого из свиной кожи, существуют в трех формах: пленка, губка и порошок. Желатин чрезвычайно гигроскопичен, и за счет этого свойства он абсорбирует влагу, увеличиваясь в размерах и заполняя тканевой дефект. Существуют комбинации желатина с тромбином, которые помимо пассивного гемостатического эффекта напрямую запускают коагуляционный каскад и активируют тромбоциты в месте нанесения. Желатин разрушается протеиназами в течение 4-6 недель. Несмотря на абсолютную индифферентность, желатин может служить в качестве хронического очага инфекции. Помимо этого, одним из существенных недостатков данных препаратов является отсутствие прочных связей с окружающими тканями [7].
Тромбин является естественным компонентом свертывающей системы крови. Раствор тромбина используют только местно при капиллярных или паренхиматозных кровотечениях в ходе нейрохирургических вмешательств, операций на печени и почках, в стоматологической практике. Попадание тромбина в крупные кровеносные сосуды может вызвать распространенный тромбоз [7].
Окисленная целлюлоза выпускается в виде пленок, сеток, пучков и губок. Данный биологический агент играет роль субстрата для агрегации тромбоцитов и активации механизмов гемостаза. Целлюлоза значительно снижает рН среды, что приводит к лизису эритроцитов с образованием кислого гематина, который формирует дополнительный искусственный сгусток. Помимо этого окисленная целлюлоза обладает антибактериальным эффектом, в том числе в отношении антибиотикорезистентных микроорганизмов [7].
Микрофибриллярный коллаген, производимый из кожи крупного рогатого скота, имеет ряд преимуществ перед остальными топическими биологическими кровоостанавливающими агентами, среди которых: быстрый гемостатический эффект, минимальная реактивность тканей и высокая способность к реабсорбции. Аналогично целлюлозе, микрофибриллярный коллаген является матрицей для активации тромбоцитов, агрегации и образования тромбов [7].
Подвидом местных кровоостанавливающих средств являются гемостопы, получившие большое распространение в военной медицине. Это препараты внешнего воздействия, которые почти не влияют на свертывающую и противосвертывающую системы крови. Многообразие форм выпуска обеспечивает удобство применения в полевых условиях и полностью удовлетворяет потребностям оказания неотложной помощи при любых кровотечениях. На сегодняшний день наиболее эффективным средством считается хитозан.
Хитозан – это полисахаридный биополимер, получаемый из хитиновых панцирей ракообразных. Кровоостанавливающий эффект данного вещества достигается путем связывания хлопьев хитозана с отрицательно-заряженными эритроцитами и образования гелеобразного сгустка в месте контакта с кровью. Среди преимуществ препаратов на основе хитозана выделяют его антимикробные свойства, длительный срок хранения, стабильность при перепадах температур и безопасность при наружном использовании [8].
Наиболее известным представителем группы средств, понижающих сосудистую проницаемость, является этамзилат. Гемостатический эффект данного препарата обусловлен активацией тромбопластина в месте повреждения сосудов микроциркуляторного русла и снижением синтеза простациклина PGI-2 в эндотелии сосудов, что в конечном итоге приводит к усилению адгезии и агрегации тромбоцитов, остановке или уменьшению кровоточивости. За счет антигиалуронидазного действия этамзилат обладает ангиопротективным эффектом, улучшает микроциркуляцию и нормализует проницаемость сосудистой стенки при патологических процессах [9].
Таблица 1 | Характеристика местных гемостатиков.
Источники